Hersteller	HEXAL AG
Wirkstoff	Pemetrexed
Wirkstoff Menge	500 mg
ATC Code	L01BA04
Preis	2533,3 €
Menge	20 ml
Darreichung (DAR)	IFK
Norm	N1

Medikamente Prospekt

	Pemetrexed		500	mg
(H)	Arginin	Hilfsstoff
(H)	Citronensäure, wasserfrei	Hilfsstoff
(H)	Cystein	Hilfsstoff
(H)	Propylenglycol	Hilfsstoff	700	mg
(H)	Wasser, für Injektionszwecke	Hilfsstoff
	[Basiseinheit = 20 Milliliter]

Kontraindikation (absolut)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Stillen.
Gleichzeitige Gelbfieberimpfung.

Art der Anwendung

als intravenöse Infusion über 10 Min. an Tag 1 des 21-tägigen Zyklus
Anwendung nur unter Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln
rekonstituierte Lösung vor Anwendung auf Partikel und Verfärbungen kontrollieren, nicht anwenden, wenn Partikel sichtbar sind
Lösung nur zur Einmalanwendung bestimmt

Inkompatibilitäten

inkompatibel mit calciumhaltigen Lösungen, einschließlich Ringer-Lactat-Lösung und Ringer-Lösung
Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, da keine weiteren Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden

Rekonstitution und Hinweise zur Handhabung

Handhabung und Zubereitung von Pemetrexed-Infusionslösungen mit Vorsicht
bei Verdünnung aseptische Technik anwenden
Dosis und Anzahl der notwendigen Durchstechflaschen berechnen
Konzentrat darf nur mit 5%iger Glucoselösung ohne Konservierungsmittel verdünnt werden
benötigtes Volumen an Pemetrexed-Konzentrat mit 5%iger Glucoselösung auf 100 ml Gesamtvolumen verdünnen
Verwendung von Handschuhen empfohlen
bei Hautkontakt Haut sofort und gründlich mit Wasser und Seife waschen, bei Kontakt mit Schleimhaut gründlich mit Wasser spülen
weitere Informationen siehe Fachinformation

Haltbarkeit nach Verdünnung

chemische und physikalische Stabilität bei Aufbewahrung unter normalen Lichtverhältnissen bei Raumtemperatur (15 - 25 +ALA-C) für Zeitraum von 3 Tagen und bei gekühlter Aufbewahrung (2 - 8 +ALA-C) für Zeitraum von 28 Tagen
aus mikrobiologischer Sicht Produkt unverzüglich anwenden, ansonsten
- Aufbewahrungszeiten und die Bedingungen nach der Zubereitung in Verantwortung des Anwenders
- sollten im Normalfall 24 Std. bei 2 +ALA-C - 8 +ALA-C nicht überschreiten, sofern Arzneimittel nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen verdünnt wurde

Dosierung

Basiseinheit: 1 ml Konzentrat enthält 25 mg Pemetrexed (als 30,21 mg Pemetrexed-Dinatrium 2,5 H₂O)

malignes Pleuramesotheliom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
- Anwendung nur unter Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln
- Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin
  - 500 mg Pemetrexed / m² Körperoberfläche (KOF)
    - i.v. Infusion über einen Zeitraum von 10 Min. am 1. Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus
  - 75 mg Cisplatin / m² KOF
    - Infusion über Zeitraum von 2 Stunden ca. 30 Min. nach Abschluss der Pemetrexed-Infusion am 1. Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus
    - vor und / oder nach Cisplatin-Gabe: Patienten müssen angemessene antiemetische Behandlung sowie ausreichend Flüssigkeit erhalten
- Pemetrexed in Monotherapie
  - nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom nach vorangegangener Chemotherapie
    - 500 mg Pemetrexed / m² KOF
      - als i.v. Infusion über Zeitraum von 10 Min. am 1. Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus
- Prämedikation
  - zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen
    - am Tag vor und am Tag der Pemetrexed-Gabe sowie am Tag nach der Behandlung: Gabe eines Kortikosteroids
      - 4 mg Dexamethason 2mal / Tag, oral
  - Patienten, die mit Pemetrexed behandelt werden
    - zur Reduktion der Toxizität: zusätzlich Gabe von Vitaminen
      - tägliche orale Gaben von Folsäure oder Multivitaminen mit Folsäure (350 - 1-000 +ALU-g)
      - Folsäure
        7 Tage vor der 1. Dosis Pemetrexed: mind. 5 Dosen Folsäure
        Einnahme während gesamten Therapiedauer sowie für weitere 21 Tage nach der letzten Pemetrexed-Dosis fortsetzen
      - Vitamin B₁₂
        i.m. Injektion von Vitamin B₁₂ (1.000 +ALU-g) in der Woche vor der 1. Pemetrexed-Dosis sowie nach jedem 3. Behandlungszyklus
        weitere Vitamin-B₁₂-Injektionen am selben Tag wie Pemetrexed möglich
- Überwachung
  - Patienten, die Pemetrexed erhalten
    - vor jeder Gabe: Erstellen eines vollständigen Blutbildes, einschließlich Differenzierung der Leukozyten und Thrombozytenzählung
    - vor jeder Chemotherapie: Blutuntersuchungen zur Überprüfung der Nieren- und Leberfunktion
  - vor Beginn jedes Zyklus
    - Patienten müssen mind. folgenden Werte aufweisen
      - absolute Neutrophilenzahl: >/= 1.500 Zellen / mm³
      - Thrombozytenzahl: >/= 100.000 Zellen / mm³
      - Kreatinin-Clearance: >/= 45 ml / Min.
      - Gesamtbilirubin:
      - alkalische Phosphatase (AP), Aspartat-Aminotransferase (AST oder SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT oder SGPT):
      - alkalische Phosphatase, AST und ALT, bei Vorliegen von Lebermetastasen:
- Dosisanpassungen
  - Beginn eines neuen Behandlungszyklus
    - Dosisüberprüfung unter Berücksichtigung des Nadirs des Blutbildes oder der max. nicht-hämatologischen Toxizität der vorhergehenden Therapiezyklen
    - ggf. Verschiebung der Behandlung, um genügend Zeit zur Erholung zu gestatten
    - nach Erholung: Patienten entsprechend der Hinweise in nachfolgenden Tabellen 1, 2 und 3 weiterbehandeln (Pemetrexed als Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin)
    - Tabelle 1
      - Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin - hämatologische Toxizität
        Nadir absolute Neutrophilenzahl < 500 / mm³ und Nadir Thrombozyten >/= 50.000 / mm³
        75% der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed als auch Cisplatin)
        Nadir Thrombozyten < 50.000 / mm³ unabhängig vom Nadir der absoluten Neutrophilenzahl
        75% der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed als auch Cisplatin)
        Nadir Thrombozyten < 50.000 / mm³ mit Blutung^a unabhängig vom Nadir der absoluten Neutrophilenzahl
        50% der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed als auch Cisplatin)
        ^a Kriterien entsprechen der Definition der National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0, NCI 1998) >/= CTC-Grad 2-Blutung
  - Therapieunterbrechung
    - Patienten mit nicht-hämatologischer Toxizität >/= Grad 3 (ausgenommen Neurotoxizität): bis Patient den Wert vor der Behandlung oder darunter erreicht hat
    - Fortsetzung der Behandlung entsprechend der Richtlinien in Tabelle 2
    - Tabelle 2
      - Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin - nicht-hämatologische Toxizität ^a,b
        jede Toxizität Grad 3 oder 4 außer Mukositis
        Pemetrexed-Dosis (mg / m²): 75% der vorigen Dosis
        Cisplatin-Dosis (mg / m²): 75% der vorigen Dosis
        jede Diarrhö, die eine Hospitalisierung erfordert (unabhängig vom Grad) oder Diarrhö Grad 3 oder 4
        Pemetrexed-Dosis (mg / m²): 75% der vorigen Dosis
        Cisplatin-Dosis (mg / m²): 75% der vorigen Dosis
        Grad 3 oder 4 Mukositis
        Pemetrexed-Dosis (mg / m²): 50% der vorigen Dosis
        Cisplatin-Dosis (mg / m²): 100% der vorigen Dosis
        ^a national Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0, NCI 1998)
        ^b ausgenommen Neurotoxizität
  - Auftreten einer Neurotoxizität
    - Dosis von Pemetrexed und Cisplatin gem. Tabelle 3 anpassen
    - Therapieabbruch
      - sofort bei Auftreten von Neurotoxizität Grad 3 oder 4
      - nach 2 Dosisreduktionen Auftreten einer hämatologischen Toxizität oder einer nicht-hämatologischen Toxizität Grad 3 oder 4
    - Tabelle 3
      - Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin - Neurotoxizität
        CTC^a Grad: 0 - 1
        Pemetrexed-Dosis (mg / m²): 100% der vorigen Dosis
        Cisplatin-Dosis (mg / m²): 100% der vorigen Dosis
        CTC^a Grad: 2
        Pemetrexed-Dosis (mg / m²): 100% der vorigen Dosis
        Cisplatin-Dosis (mg / m²): 50% der vorigen Dosis
        ^a national Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0, NCI 1998)

Dosisanpassung

ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
- klinische Studien ergaben keine Hinweise für ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko
- keine Dosisreduktion erforderlich
Nierenfunktionseinschränkung
- Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert durch renale Exkretion eliminiert
- Ergebnis klinischer Studien
  - Kreatinin-Clearance >/= 45 ml / Min.
    - keine Dosisanpassungen notwendig
  - Kreatinin-Clearance von < 45 ml / Min.
    - Datenlage nicht ausreichend
    - Anwendung nicht empfohlen
Leberfunktionseinschränkung
- kein Zusammenhang zwischen AST (SGOT), ALT (SGPT), Gesamtbilirubin und Pharmakokinetik von Pemetrexed beobachtet
- keine speziellen Untersuchungen vorhanden für Patienten mit Leberfunktionseinschränkung
  - AJg-gt, dem 1,5-fachen des oberen Bilirubin-Grenzwertes
  - und / oder Aminotransferase-Werten von > dem 3,0-fachen des oberen Grenzwertes (bei Abwesenheit von Lebermetastasen)
  - AJg-gt, 5,0-fachen des oberen Grenzwertes (bei Vorhandensein von Lebermetastasen)
Kinder und Jugendliche
- kein relevanter Einsatz vorhanden

Indikation

Malignes Pleuramesotheliom
- in Kombination mit Cisplatin angezeigt zur Behandlung von chemonaiven Patienten mit inoperablem malignem Pleuramesotheliom
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
- in Kombination mit Cisplatin angezeigt zur Erstlinientherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom außer bei überwiegender plattenepithelialer Histologie
- in Monotherapie angezeigt für die Erhaltungstherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom außer bei überwiegender plattenepithelialer Histologie bei Patienten, deren Erkrankung nach einer platinbasierten Chemotherapie nicht unmittelbar fortgeschritten ist
- in Monotherapie angezeigt zur Behandlung in Zweitlinientherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom außer bei überwiegender plattenepithelialer Histologie

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils
- Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die im Zusammenhang mit Pemetrexed standen, entweder in der Mono- oder in der Kombinationstherapie angewendet, sind Knochenmarksuppression bedingte Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizitäten, die als Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Pharyngitis, Mukositis und Stomatitis in Erscheinung treten. Andere Nebenwirkungen sind Nierentoxizitäten, erhöhte Aminotransferasen, Alopezie, Müdigkeit, Dehydratation, Rash (Hautrötung), Infektion/Sepsis und Neuropathie. Selten aufgetretene Ereignisse sind das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
- Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die in > 5% von 168 Patienten mit Mesotheliom berichtet wurden und die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten sowie 163 Patienten mit Mesotheliom, die randomisiert Cisplatin als Monotherapie erhielten. Diese chemonaiven Patienten erhielten in beiden Behandlungsarmen zusätzliche tägliche Gaben von Folsäure und Vitamin B₁₂.
- Häufigkeitsangaben: sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
- Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
- Siehe Tabelle 4 in der Fachinformation
- Für diese Tabelle wurde eine Schwelle von 5% festgelegt bezüglich der Aufnahme aller Ereignisse, bei denen der berichtende Arzt einen Zusammenhang mit Pemetrexed und Cisplatin für möglich hielt.
- Klinisch relevante CTC Toxizitäten, die bei >/= 1% und
- Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die bei > 5% von 265 Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed als Monotherapie mit Gaben von Folsäure und Vitamin B₁₂ erhielten sowie 276 Patienten, die randomisiert Docetaxel als Monotherapie erhielten. Alle Patienten litten an lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom und waren chemotherapeutisch vorbehandelt.
- Siehe Tabelle 5 in der Fachinformation
- Für diese Tabelle wurde eine Schwelle von 5% festgelegt bezüglich der Aufnahme aller Ereignisse, bei denen der berichtende Arzt einen Zusammenhang mit Pemetrexed für möglich hielt.
- Klinisch relevante CTC Toxizitäten, die bei >/= 1% und
- Klinisch relevante CTC Toxizitäten, die bei < 1% der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed erhielten, umfassten supraventrikuläre Arrhythmien.
- Die klinisch relevante Labortoxizität Grad 3 und 4 war bei den zusammengefassten Ergebnissen von drei einzelnen Pemetrexed-Monotherapiestudien (n = 164) der Phase 2 ähnlich der in der oben beschriebenen Phase 3 Pemetrexed-Monotherapiestudie, ausgenommen Neutropenie (12,8% verglichen mit 5,3%) und einer Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (15,2% verglichen mit 1,9%). Diese Unterschiede sind wahrscheinlich auf Unterschiede in der Patientenpopulation zurückzuführen, da die Phase 2 Studien sowohl chemonaive als auch deutlich vorbehandelte Brustkrebspatienten mit bestehenden Lebermetastasen und/oder abnormen Ausgangswerten der Leberfunktionstests einschlossen.
- Die Tabelle 6 zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die möglicherweise im Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen könnten, sie wurden bei > 5% von 839 Patienten mit NSCLC berichtet, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten und 830 Patienten mit NSCLC, die randomisiert Cisplatin und Gemcitabin erhielten.
- Alle Patienten erhielten die Studienmedikation als first-line Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC).
- Alle Patienten (in beiden Behandlungsgruppen) erhielten zusätzliche tägliche Gaben von Folsäure und Vitamin B₁₂.
- Siehe Tabelle 6 in der Fachinformation
- Für diese Tabelle wurde für die Aufnahme aller Ereignisse, bei denen der berichtende Arzt einen Zusammenhang mit Pemetrexed und Cisplatin für möglich hielt, eine Schwelle von 5% festgelegt.
- Klinisch relevante Toxizitäten, die bei >/= 1% und
- Klinisch relevante Toxizitäten, die bei < 1% der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten: GGT erhöht, Brustschmerz, Arrhythmien, und motorische Neuropathie.
- Klinisch relevante Toxizitäten der beiden Geschlechter waren ähnlich im Vergleich zur Gesamtpopulation aller Patienten, die Cisplatin und Pemetrexed erhielten.
- Die Tabelle 7 zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die möglicherweise im Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen könnten. In der Studie zur Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (JMEN, N = 663) und in der Studie einer fortgesetzten Pemetrexed Behandlung als Erhaltungstherapie (PARAMOUNT, N = 539) wurden diese bei > 5% von 800 Patienten, die randomisiert eine Monotherapie mit Pemetrexed erhielten und 402 Patienten, die randomisiert Placebo erhielten, berichtet. Alle Patienten hatten ein diagnostiziertes NSCLC im Stadium IIIB oder IV und hatten zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten.
- Die Patienten beider Behandlungsgruppen erhielten zusätzlich tägliche Gaben von Folsäure und Vitamin B₁₂.
- Siehe Tabelle 7 in der Fachinformation
- Zu den klinisch relevanten CTC Toxizitäten jeglichen Grades, die von >/= 1% und
- Zu den klinisch relevanten CTC Toxizitäten, die von < 1% der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed erhielten, gehörten: allergische Reaktionen/Hypersensitivität, Erythema multiforme, supraventrikuläre Arrhythmie und Lungenembolie.
- Die Verträglichkeit wurde anhand der Patienten, die randomisiert Pemetrexed erhielten (N = 800), bewertet. Die Inzidenz der Nebenwirkungen wurde bei Patienten, die 6 Zyklen Pemetrexed (N = 281) erhielten. Es wurde ein Anstieg der Nebenwirkungen (alle Grade) mit längerer Exposition beobachtet. Eine signifikante Zunahme der Inzidenz von möglicherweise durch die Studienmedikation bedingter Neutropenie des Grades 3/4 wurde bei längerer Exposition mit Pemetrexed ( 6 Zyklen: 6,4%: p = 0,046) beobachtet. Bei längerer Exposition wurde bezüglich anderer einzelner Nebenwirkung des Grades 3/4/5 kein statistisch signifikanter Unterschied beobachtet.
- Schwerwiegende kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, zerebrovaskulärer Insult und transitorische ischämische Attacken, wurden in klinischen Studien mit Pemetrexed, das üblicherweise in Kombination mit einem anderen zytotoxischen Wirkstoff verabreicht wird, gelegentlich berichtet. Die meisten Patienten, bei denen diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren.
- In klinischen Studien mit Pemetrexed wurden selten Fälle von Hepatitis, möglicherweise schwerwiegend, berichtet.
- Gelegentlich wurde in klinischen Studien mit Pemetrexed über Panzytopenie berichtet.
- Aus klinischen Studien wurden bei Patienten mit Pemetrexed-Behandlung gelegentlich Fälle von Colitis (einschließlich intestinale und rektale Blutungen, manchmal tödlich verlaufende, intestinale Perforation, intestinale Nekrose und Typhlitis) berichtet.
- Aus klinischen Studien wurden bei Patienten mit Pemetrexed-Behandlung gelegentlich Fälle von manchmal tödlich verlaufender interstitieller Pneumonitis mit respiratorischer Insuffizienz berichtet.
- Gelegentlich wurden Fälle von +ANY-demen bei Pemetrexed behandelten Patienten berichtet.
- Aus klinischen Studien mit Pemetrexed wurde gelegentlich +ANY-sophagitis/Strahlen-+ANY-sophagitis berichtet.
- Sepsis, manchmal tödlich, wurde häufig während klinischer Studien mit Pemetrexed berichtet.
- Nach Markteinführung wurden bei mit Pemetrexed behandelten Patienten die folgenden Nebenwirkungen berichtet:
  - Es wurde gelegentlich über Fälle von akutem Nierenversagen bei Pemetrexed-Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Nach der Markteinführung wurden nephrogener Diabetes insipidus und Nierentubulusnekrose mit nicht bekannter Häufigkeit berichtet.
  - Es wurden gelegentlich Fälle von Strahlenpneumonitis bei Patienten berichtet, die vor, während oder nach ihrer Pemetrexed-Therapie bestrahlt wurden.
  - Bei Patienten, die vorher eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden selten Fälle von ,Radiation Recall+ACY-quot, berichtet.
  - Es wurde gelegentlich über Fälle von peripheren Ischämien, die manchmal zu Nekrosen an den Extremitäten führen, berichtet.
  - Seltene Fälle von bullösen Erkrankungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse wurden berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen.
  - Selten wurde über eine immunvermittelte hämolytische Anämie bei Patienten, die mit Pemetrexed behandelt wurden, berichtet.
  - Seltene Fälle eines anaphylaktischen Schocks wurden berichtet.
  - Ein erythematöses +ANY-dem, hauptsächlich der unteren Extremitäten, wurde mit unbekannter Häufigkeit berichtet.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Pemetrexed kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken, dies manifestiert sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie (oder Panzytopenie).
- Die Knochenmarksuppression ist üblicherweise die dosislimitierende Toxizität.
- Patienten müssen im Hinblick auf die Knochenmarksuppression überwacht werden und Pemetrexed darf nicht an Patienten verabreicht werden, bevor deren absolute Neutrophilenzahl wieder einen Wert von >/= 1.500 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl wieder einen Wert von >/= 100.000 Zellen/mm³ erreicht hat. Eine Dosisreduktion für weitere Zyklen basiert auf dem Nadir der absoluten Neutrophilenzahl, Thrombozytenzahl und maximaler nicht-hämatologischer Toxizität, wie sie in den vorangegangenen Behandlungszyklen beobachtet wurden.
- Eine geringere Toxizität und eine Reduktion der Grad 3/4 hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizität wie Neutropenie, febrile Neutropenie und Infektion mit Grad 3/4 Neutropenie wurde beobachtet, wenn eine Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B₁₂ stattgefunden hatte. Daher müssen alle mit Pemetrexed behandelten Patienten angewiesen werden, Folsäure und Vitamin B₁₂ als prophylaktische Maßnahme zur Reduktion behandlungsbedingter Toxizität anzuwenden.
- Bei Patienten, die nicht mit Kortikosteroiden vorbehandelt wurden, wurden Hautreaktionen berichtet. Eine Vorbehandlung mit Dexamethason (oder Äquivalent) kann die Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen verringern.
- Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 45 ml/min wurden nicht in ausreichender Anzahl untersucht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 45 ml/min wird die Anwendung nicht empfohlen.
- Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) müssen die gleichzeitige Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs), wie Ibuprofen, und Acetylsalicylsäure (> 1,3 g täglich) für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermeiden. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz, für die eine Therapie mit Pemetrexed vorgesehen ist, sollte die Einnahme von NSAIDs mit langer Halbwertzeit für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden.
- Über schwerwiegende renale Ereignisse, einschließlich akutem Nierenversagen, wurde bei Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Viele Patienten, bei denen diese Ereignisse auftraten, hatten entsprechende Risikofaktoren für das Auftreten von renalen Ereignissen, einschließlich Dehydratation, vorbestehendem Bluthochdruck oder Diabetes. Nach dem Inverkehrbringen wurden bei Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika ebenfalls nephrogener Diabetes insipidus und Nierentubulusnekrose berichtet. Die meisten dieser Ereignisse bildeten sich nach dem Absetzen von Pemetrexed wieder zurück. Die Patienten sind regelmäßig auf akute Nierentubulusnekrose, eine eingeschränkte Nierenfunktion sowie Symptome von nephrogenem Diabetes insipidus (z. B. Hypernatriämie) zu überwachen.
- Die Wirkung von Flüssigkeit im transzellulären Raum, wie z. B. Pleuraerguss oder Ascites, auf Pemetrexed ist nicht vollständig bekannt. Eine Phase 2 Studie mit Pemetrexed mit 31 Patienten mit soliden Tumoren und gleichbleibender Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum zeigte keinen Unterschied der Pemetrexed-Dosis, der normalisierten Plasma-Konzentration oder der Clearance verglichen mit Patienten ohne Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum. Daher soll bei Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum eine Drainage des Ergusses vor der Pemetrexed-Behandlung in Betracht gezogen werden, diese ist aber nicht unbedingt notwendig.
- Aufgrund der gastrointestinalen Toxizität von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin wurden schwere Dehydratationen beobachtet. Daher müssen Patienten eine ausreichende antiemetische Behandlung und angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und/oder nach der Behandlung erhalten.
- Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, und zerebrovaskuläre Ereignisse wurden in klinischen Studien mit Pemetrexed gelegentlich berichtet, wenn dieser Wirkstoff üblicherweise in Kombination mit einem anderen zytotoxischen Wirkstoff verabreicht wurde. Die meisten Patienten, bei denen diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren.
- Ein immunsupprimierter Status ist bei Krebspatienten häufig. Aus diesem Grund wird die gleichzeitige Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe nicht empfohlen.
- Pemetrexed kann das Erbgut schädigen.
- Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Es werden wirksame kontrazeptive Maßnahmen oder Enthaltsamkeit empfohlen. Da die Möglichkeit einer irreversiblen Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pemetrexed besteht, sollten Männer vor dem Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratung hinsichtlich der Spermakonservierung einzuholen.
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pemetrexed wirksame Methoden der Kontrazeption anwenden.
- Es wurden Fälle von Strahlenpneumonitis bei Patienten berichtet, die vor, während oder nach ihrer Pemetrexed-Therapie bestrahlt wurden. Diesen Patienten sollte besondere Aufmerksamkeit gelten und die Verabreichung von radiosensibilisierenden Substanzen sollte mit Vorsicht erfolgen.
- Bei Patienten, die Wochen oder Jahre zuvor eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden Fälle von sog. ,Radiation Recall+ACY-quot, berichtet.
- Bestandteil mit bekannter Wirkung:
  - Dieses Arzneimittel enthält 1400 mg Propylenglycol pro 40 ml Durchstechflasche, dies entspricht 35 mg/ml.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch glomeruläre Filtration und in geringerem Ausmaß durch tubuläre Sekretion ausgeschieden. Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel (z. B. Aminoglycoside, Schleifendiuretika, platinhaltige Arzneimittel, Ciclosporin) könnte zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führen. Diese Kombination sollte mit Vorsicht angewendet werden. Sofern notwendig, sollte die Kreatinin-Clearance eng überwacht werden.
- Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die ebenfalls tubulär sezerniert werden (z. B. Probenecid, Penicillin), kann möglicherweise zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führen. Wenn diese Arzneimittel mit Pemetrexed kombiniert werden, sollte dies mit Vorsicht geschehen. Falls notwendig, muss die Kreatinin-Clearance eng überwacht werden.
- Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >/= 80 ml/min) können hohe Dosen nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs, wie Ibuprofen > 1.600 mg/Tag) und Acetylsalicylsäure in hoher Dosis (>/= 1,3 g täglich) zu einer verringerten Pemetrexed-Ausscheidung mit der Folge eines vermehrten Auftretens von Nebenwirkungen führen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >/= 80 ml/min) hohe Dosen von NSAIDs oder Acetylsalicylsäure in hoher Dosis angewendet werden.
- Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) muss die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed und NSAIDs (z. B. Ibuprofen) oder Acetylsalicylsäure in hoher Dosis für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermieden werden.
- Da keine Daten hinsichtlich des Interaktionspotenzials mit NSAIDs mit langer Halbwertzeit wie Piroxicam oder Rofecoxib vorliegen, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Pemetrexed bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAIDs ist es notwendig, die Patienten genau zu überwachen, ob Toxizitäten auftreten, insbesondere Knochenmarkdepression und gastrointestinale Toxizität.
- Pemetrexed wird nur gering hepatisch metabolisiert. Ergebnisse aus in vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass keine klinisch signifikante Inhibition der metabolischen Clearance von Arzneimitteln zu erwarten ist, die von den Cytochromen CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 und CYP1A2 metabolisiert werden.
- Wechselwirkungen, die alle Zytostatika betreffen
  - Aufgrund eines erhöhten Thromboserisikos bei Krebspatienten werden häufig Antikoagulanzien angewendet. Die große intra-individuelle Variabilität des Gerinnungsstatus während der Krankheit und die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulanzien und antineoplastischer Chemotherapie erfordert eine erhöhte Überwachungsfrequenz der INR (International Normalised Ratio), wenn die Entscheidung getroffen wurde, den Patienten mit oralen Antikoagulanzien zu behandeln. Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert: Gelbfieberimpfstoff: Gefahr einer tödlichen generalisierten Impferkrankung.
  - Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:
    - Attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber, diese ist kontraindiziert): Gefahr einer systemischen, möglicherweise tödlichen Erkrankung. Das Risiko ist bei Patienten mit einer bereits bestehenden Immunsuppression aufgrund der zugrundeliegenden Krankheit erhöht. Verwenden Sie einen inaktivierten Impfstoff, sofern verfügbar (Poliomyelitis)
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings wurde berichtet, dass Pemetrexed Müdigkeit verursachen kann. Daher müssen Patienten vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, wenn diese Wirkung auftritt.
Überdosierung
- Berichtete Symptome einer Überdosierung waren Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Mukositis, sensorische Polyneuropathie und Hautrötung. Eine erwartete Komplikation einer Überdosierung ist eine Knochenmarkdepression, die sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie manifestiert. Außerdem können Infektionen mit oder ohne Fieber, Durchfall und Mukositis auftreten. Im Fall einer vermuteten Überdosierung müssen die Patienten mittels geeigneter Blutuntersuchungen überwacht werden und, soweit notwendig, unterstützende Therapie erhalten. Die Gabe von Calciumfolinat/Folinsäure zur Behandlung der Pemetrexed-Überdosierung sollte erwogen werden.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Verhütung bei Männern und Frauen
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pemetrexed eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Es werden wirksame kontrazeptive Maßnahmen oder Enthaltsamkeit empfohlen.
Schwangerschaft
- Es liegen keine Daten für die Verwendung von Pemetrexed bei Schwangeren vor, aber wie bei anderen Antimetaboliten werden bei einer Anwendung in der Schwangerschaft schwere Geburtsdefekte erwartet. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Pemetrexed darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, außer wenn unbedingt erforderlich und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die Mutter und des Risikos für den Fötus.
Fertilität
- Da die Möglichkeit einer irreversiblen Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pemetrexed besteht, sollten Männer vor dem Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratung hinsichtlich der Spermakonservierung einzuholen.

Stillzeithinweise

Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht, und unerwünschte Wirkungen beim gestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden. Daher darf eine Mutter während der Behandlung mit Pemetrexed nicht stillen.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Pemetrexed HEXAL 500mg (20 ml)