Hersteller	Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA
Wirkstoff	Dasatinib
Wirkstoff Menge	20 mg
ATC Code	L01XE06
Preis	2905,99 €
Menge	60 St
Darreichung (DAR)	FTA
Norm	N2

Medikamente Prospekt

	Dasatinib		20	mg
(H)	Cellulose, mikrokristallin	Hilfsstoff
(H)	Croscarmellose, Natriumsalz	Hilfsstoff
(H)	Hyprolose	Hilfsstoff
(H)	Hypromellose	Hilfsstoff
(H)	Lactose 1-Wasser	Hilfsstoff	27	mg
(H)	Macrogol 400	Hilfsstoff
(H)	Magnesium stearat	Hilfsstoff
(H)	Titan dioxid	Hilfsstoff
	[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Art der Anwendung

orale Anwendung
Filmtabletten im Ganzen schlucken
- nicht zerdrücken, zerkauen oder zerteilen (Erhaltung der Dosiskonsistenz und Risikominimierung einer dermalen Exposition)
Einnahme unabhängig von einer Mahlzeit immer entweder morgens oder abends
nicht mit Grapefruit oder Grapefruitsaft
Filmtabletten nicht dispergieren (Exposition bei Patienten, die eine dispergierte Tablette erhalten, geringer als bei Patienten, die eine ganze Tablette schlucken)
- für Patienten, die keine Tabletten schlucken können: Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhältlich

Dosierung

Die Behandlung ist von einem Arzt einzuleiten, der in der Diagnose und Behandlung von Leukämie-Patienten erfahren ist.
Erwachsene Patienten
- Die empfohlene Initialdosis in der chronischen Phase der CML beträgt 100 mg Dasatinib einmal täglich.
- Die empfohlene Initialdosis in der akzelerierten Phase oder in der myeloischen oder lymphatischen Blastenkrise (fortgeschrittene Stadien) der CML oder bei Ph+- ALL beträgt 140 mg einmal täglich.
Kinder und Jugendliche (Ph+- CML-CP und Ph+- ALL)
- Die Dosierung für Kinder und Jugendliche erfolgt körpergewichtsbasiert (siehe Tabelle 1). Dasatinib wird einmal täglich oral entweder in Form von SPRYCEL^{ArgA8-/sup> Filmtabletten oder SPRYCEL^{ArgA8-/sup> Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (siehe Fachinformation SPRYCEL^{ArgA8-/sup> Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) verabreicht. Die Dosis sollte alle 3 Monate oder häufiger, falls notwendig, aufgrund von Veränderungen des Körpergewichts nachberechnet werden. Die Filmtabletten werden nicht für Patienten empfohlen, die weniger als 10 kg wiegen. Für diese Patienten sollte das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden. Je nach Ansprechen des Patienten und Verträglichkeit wird eine Steigerung oder Reduzierung der Dosis empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen bei der Behandlung von Kindern unter 1 Jahr mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> vor.}}}}
- SPRYCEL^{ArgA8-/sup> Filmtabletten und SPRYCEL^{ArgA8-/sup> Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind nicht bioäquivalent. Patienten, die Tabletten schlucken können und von SPRYCEL^{ArgA8-/sup> Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen auf SPRYCEL^{ArgA8-/sup> Filmtabletten oder von den Filmtabletten zur Suspension zum Einnehmen wechseln möchten, können dies tun, vorausgesetzt, dass die richtigen Dosierungsempfehlungen für die Darreichungsform eingehalten werden.}}}}
- Die initial empfohlene tägliche Dosis von SPRYCEL^{ArgA8-/sup> Filmtabletten für Kinder und Jugendliche ist in Tabelle 1 dargestellt.}
- Tabelle 1: Dosierung von SPRYCEL^{ArgA8-/sup> Filmtabletten für Kinder und Jugendliche mit Ph+- CML-CP oder Ph+- ALLKörpergewicht (kg)^a: 10 bis weniger als 20 kgTägliche Dosis (mg): 40 mg
  Körpergewicht (kg)^a: 20 bis weniger als 30 kgTägliche Dosis (mg): 60 mg
  Körpergewicht (kg)^a: 30 bis weniger als 45 kgTägliche Dosis (mg): 70 mg
  Körpergewicht (kg)^a: mindestens 45 kgTägliche Dosis (mg): 100 mg
  ^a Die Filmtabletten werden nicht für Patienten empfohlen, die weniger als 10 kg wiegen. Für diese Patienten sollte das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden.}
Dauer der Behandlung
- In klinischen Studien wurde die Behandlung mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> bei Erwachsenen mit Ph+- CML-CP, CML in der akzelerierten Phase oder in der myeloischen oder lymphatischen Blastenkrise (fortgeschrittene Stadien) oder mit Ph+- ALL sowie Kindern und Jugendlichen mit Ph+- CML-CP bis zur Progression fortgesetzt oder bis die Behandlung nicht länger vom Patienten vertragen wurde. Welche Auswirkungen ein Absetzen der Behandlung auf den Langzeitverlauf der Erkrankung nach Erreichen eines zytogenetischen oder molekularen Ansprechens hat [einschließlich einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR, complete cytogenetic response) oder guten molekularen Remission (MMR, major molecular response) und MR4.5], wurde nicht untersucht.}
- In klinischen Studien wurde die Behandlung mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+- ALL für maximal zwei Jahre kontinuierlich zusammen mit aufeinanderfolgenden Blöcken der Backbone-Chemotherapie verabreicht. Bei Patienten, die eine nachfolgende Stammzelltransplantation erhalten, kann SPRYCEL^{ArgA8-/sup> nach der Transplantation für ein weiteres Jahr verabreicht werden.}}
- Um die empfohlene Dosis zu erreichen, gibt es SPRYCEL^{ArgA8-/sup> als 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg und 140 mg Filmtabletten und als Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (10 mg/ml Suspension nach Rekonstitution). Je nach Ansprechen des Patienten und Verträglichkeit wird eine Steigerung oder Reduzierung der Dosis empfohlen.}
Dosissteigerung
- In klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit CML oder Ph+- ALL wurde eine Dosissteigerung auf 140 mg einmal täglich (chronische Phase der CML) oder 180 mg einmal täglich (fortgeschrittene Stadien der CML oder bei Ph+- ALL) für Patienten zugelassen, die auf die empfohlene Initialdosis weder hämatologisch noch zytogenetisch ansprachen.
- Die folgenden in Tabelle 2 angegebenen Dosissteigerungen werden bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+- CML-CP, die zu den empfohlenen Zeitpunkten, gemäß den aktuellen Behandlungsrichtlinien kein hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen erzielen und die Behandlung vertragen, empfohlen.
- Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+- ALL wird eine Dosissteigerung nicht empfohlen, da SPRYCEL^{ArgA8-/sup> bei diesen Patienten in Kombination mit einer Chemotherapie angewendet wird.}
- Tabelle 2: Dosissteigerung für Kinder und Jugendliche mit Ph+- CML-CP
  - Dosis (maximale Dosis pro Tag), Tabletten
    - Initialdosis: 40 mg
      - Steigerung: 50 mg
    - Initialdosis: 60 mg
      - Steigerung: 70 mg
    - Initialdosis: 70 mg
      - Steigerung: 90 mg
    - Initialdosis: 100 mg
      - Steigerung: 120 mg
Dosisanpassung bei Nebenwirkungen
- Myelosuppression
  - In klinischen Studien wurde bei Auftreten einer Myelosuppression die Behandlung unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Studientherapie abgebrochen. Gegebenenfalls wurden Thrombozyten- und Erythrozytentransfusionen gegeben. Bei Patienten mit fortbestehender Myelosuppression wurden hämatopoetische Wachstumsfaktoren eingesetzt.
  - Richtlinien für Dosisanpassungen bei Erwachsenen sind in Tabelle 3 und bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+- CML-CP in Tabelle 4 zusammengefasst. Richtlinien für Kinder und Jugendliche mit Ph+- ALL, die in Kombination mit Chemotherapie behandelt werden, sind in einem separaten Abschnitt nach den Tabellen aufgeführt.
  - Tabelle 3: Dosisanpassung bei Neutropenie und Thrombozytopenie bei Erwachsenen
    - Erwachsene mit CML in der chronischen Phase (Initialdosis 100 mg einmal täglich), ANC < 0,5 x 10⁹/l und/oder Thrombozyten < 50 x 10⁹/l
      - 1 Behandlung aussetzen bis ANC >/= 1,0 x 10⁹/l und Thrombozyten >/= 50 x 10⁹/l.
      - 2 Behandlung mit ursprünglicher Initialdosis fortsetzen.
      - 3 Wenn für > 7 Tage Thrombozyten bei < 25 x 10⁹/l und/oder ANC erneut bei < 0,5 x 10⁹/l liegen, für zweite Episode Schritt 1 wiederholen und Behandlung mit reduzierter Dosis von 80 mg einmal täglich fortsetzen. Für dritte Episode erneute Dosisreduktion auf 50 mg einmal täglich (für neu diagnostizierte Patienten) oder abbrechen (für Patienten mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Behandlung einschließlich Imatinib).
    - Erwachsene mit CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise und Ph+- ALL (Initialdosis 140 mg einmal täglich), ANC < 0,5 x 10⁹/l und/oder Thrombozyten < 10 x 10⁹/l
      - 1 Prüfen, ob Zytopenie im Zusammenhang mit der Leukämie steht (Knochenmarkaspiration oder -biopsie).
      - 2 Wenn kein Zusammenhang zwischen Zytopenie und Leukämie besteht, Behandlung aussetzen, bis ANC >/= 1,0 x 10⁹/l und Thrombozyten >/= 20 x 10⁹/l. Dann Behandlung mit ursprünglicher Initialdosis fortsetzen.
      - 3 Tritt Zytopenie erneut auf, Schritt 1 wiederholen und Behandlung mit reduzierter Dosis von 100 mg einmal täglich (zweite Episode) oder 80 mg einmal täglich (dritte Episode) fortsetzen.
      - 4 Ist die Zytopenie leukämiebedingt, Dosiseskalation auf 180 mg einmal täglich erwägen.
    - ANC: absolute Neutrophilenzahl
  - Tabelle 4: Dosisanpassungen für Neutropenie und Thrombozytopenie bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+- CML-CP
    - Dosis (maximale Dosis pro Tag), Tabletten
      - Ursprüngliche Initialdosis: 40 mg
        Einstufige Dosisreduktion: 20 mg
        Zweistufige Dosisreduktion: +ACo
      - Ursprüngliche Initialdosis: 60 mg
        Einstufige Dosisreduktion: 40 mg
        Zweistufige Dosisreduktion: 20 mg
      - Ursprüngliche Initialdosis: 70 mg
        Einstufige Dosisreduktion: 60 mg
        Zweistufige Dosisreduktion: 50 mg
      - Ursprüngliche Initialdosis: 100 mg
        Einstufige Dosisreduktion: 80 mg
        Zweistufige Dosisreduktion: 70 mg
      - ANC: absolute Neutrophilenzahl
      - AKg- geringere Tablettendosis nicht verfügbar
    - 1. Wenn die Zytopenie länger als 3 Wochen andauert, überprüfen Sie, ob die Zytopenie mit Leukämie in Zusammenhang steht (Knochenmarkaspirat oder Biopsie).
    - 2. Wenn kein Zusammenhang zwischen Zytopenie und Leukämie besteht, Behandlung aussetzen, bis ANC >/= 1,0 x 10⁹/l und Thrombozyten >/= 75 x 10⁹/l. Anschließend Behandlung mit ursprünglicher Initialdosis oder reduzierter Dosis fortsetzen.
    - 3. Wenn die Zytopenie erneut auftritt, wiederholen Sie die Knochenmarkaspiration/Biopsie und setzen Sie die Behandlung mit einer reduzierten Dosis fort.
  - Wenn eine Neutropenie oder Thrombozytopenie >/= Grad 3 während der vollständigen hämatologischen Reaktion (CHR) bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+- CML-CP erneut auftritt, sollte die Gabe von SPRYCEL^{ArgA8-/sup> unterbrochen werden und kann anschließend in einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Temporäre Dosisreduktionen sollten nach Bedarf für mittlere Grade von Zytopenie und gemäß Krankheitsansprechen durchgeführt werden.}
  - Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+- ALL wird bei hämatologischen Toxizitäten der Grade 1 bis 4 keine Dosisanpassung empfohlen. Wenn Neutropenie und/oder Thrombozytopenie zu einer Verzögerung des nächsten Behandlungsblocks um mehr als 14 Tage führt, sollte die Behandlung mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> unterbrochen und mit derselben Dosis wieder aufgenommen werden, sobald der nächste Behandlungsblock beginnt. Wenn die Neutropenie und/oder Thrombozytopenie fortbesteht und der nächste Behandlungsblock um weitere 7 Tage verzögert wird, sollte eine Beurteilung des Knochenmarks durchgeführt werden, um die Zellularität und den Prozentsatz der Blasten zu bestimmen. Wenn die Zellularität des Knochenmarks < 10% beträgt, sollte die Behandlung mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> unterbrochen werden, bis ANC > 500/+ALU-l (0,5 x 10⁹/l) erreicht ist. Zu diesem Zeitpunkt kann die Behandlung wieder mit der vollen Dosis aufgenommen werden. Wenn die Zellularität des Knochenmarks > 10% beträgt, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> in Betracht gezogen werden.}}}
- Nicht-hämatologische Nebenwirkungen
  - Wenn bei der Anwendung von Dasatinib eine mäßige (Grad 2) nicht-hämatologische Nebenwirkung auftritt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Wenn eine Nebenwirkung erstmals aufgetreten ist, sollte die Behandlung anschließend mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden. Wenn eine Nebenwirkung erneut aufgetreten ist, sollte die Dosis reduziert werden. Wenn bei der Anwendung von Dasatinib eine schwere (Grad 3 oder 4) nicht-hämatologische Nebenwirkung auftritt, muss die Behandlung unterbrochen werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist. Danach kann die Behandlung, sofern angemessen, mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden, je nach ursprünglichem Schweregrad der Nebenwirkung. Für Patienten mit CML in der chronischen Phase, die eine Dosierung von 100 mg einmal täglich erhalten haben, wird eine Dosisreduktion auf 80 mg einmal täglich empfohlen, mit einer weiteren Reduktion, falls erforderlich, von 80 mg einmal täglich auf 50 mg einmal täglich. Für Patienten mit CML in fortgeschrittenen Stadien oder bei Ph+- ALL, die eine Dosierung von 140 mg einmal täglich erhalten haben, wird eine Dosisreduktion auf 100 mg einmal täglich empfohlen, mit einer weiteren Reduktion, falls erforderlich, von 100 mg einmal täglich auf 50 mg einmal täglich. Bei Kindern und Jugendlichen mit CML-CP mit nicht-hämatologischen Nebenwirkungen sollten die Empfehlungen zur Dosisreduktion für hämatologische Nebenwirkungen, die oben beschrieben sind, befolgt werden. Falls erforderlich sollte bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+- ALL mit nicht-hämatologischen Nebenwirkungen eine Dosisreduktion entsprechend den oben beschriebenen Empfehlungen für hämatologische Nebenwirkungen erfolgen.
- Pleuraerguss
  - Wenn ein Pleuraerguss diagnostiziert wurde, ist die Anwendung von Dasatinib zu unterbrechen, bis der Patient untersucht wird, asymptomatisch ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Wenn sich das Ereignis nicht innerhalb von etwa einer Woche bessert, sollte ein Behandlungszyklus mit Diuretika oder Kortikosteroiden oder beidem gleichzeitig erwogen werden. Nach Besserung der ersten Episode sollte erwogen werden, die Behandlung mit Dasatinib mit der ursprünglichen Dosis wiederaufzunehmen. Nach Besserung einer nachfolgenden Episode ist die Behandlung mit Dasatinib mit einer um eine Stufe reduzierten Dosis wiederaufzunehmen. Nach Abschluss einer schweren (Grad 3 oder 4) Episode kann die Behandlung, sofern angemessen, mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden, je nach ursprünglichem Schweregrad der Nebenwirkung.
- Dosisreduktion bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren
  - Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren und Grapefruitsaft mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> sollte vermieden werden. Wenn möglich, sollte eine alternative Begleitmedikation ohne oder mit einem minimalen Enzymhemmungspotenzial ausgewählt werden. Wenn SPRYCEL^{ArgA8-/sup> mit einem starken CYP3A4-Inhibitor verabreicht werden muss, ist eine Dosisreduzierung in Betracht zu ziehen:40 mg täglich bei Patienten, die 140 mg SPRYCEL^{ArgA8-/sup> Filmtabletten täglich einnehmen.}
    20 mg täglich bei Patienten, die 100 mg SPRYCEL^{ArgA8-/sup> Filmtabletten täglich einnehmen.}
    20 mg täglich bei Patienten, die 70 mg SPRYCEL^{ArgA8-/sup> Filmtabletten täglich einnehmen.}}}
  - Bei Patienten, die SPRYCEL 60 mg oder 40 mg täglich einnehmen, sollte erwogen werden, die SPRYCEL^{ArgA8-/sup>-Dosis zu unterbrechen bis der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt wird, oder auf das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit einer niedrigeren Dosis zu wechseln (siehe Fachinformation von SPRYCEL^{ArgA8-/sup> Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen). Nach Absetzen des Inhibitors sollte eine Auswaschphase von etwa 1 Woche vor Wiederaufnahme der Behandlung mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> durchgeführt werden.}}}
  - Mit diesen reduzierten SPRYCEL^{ArgA8-/sup>-Dosen erreicht die Fläche unter der Kurve (Area under the curve = AUC) in der Regel den Bereich, der ohne CYP3A4-Inhibitoren beobachtet wird. Bei Patienten, die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, sind für diese Dosisanpassungen jedoch keine klinischen Daten verfügbar. Wenn SPRYCEL^{ArgA8-/sup> nach Dosisreduktion nicht vertragen wird, muss entweder der starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt oder die Behandlung mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> unterbrochen werden, bis der Inhibitor abgesetzt wird. Nach Absetzen des Inhibitors sollte eine Auswaschphase von etwa 1 Woche vor Wiederaufnahme der Behandlung mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> durchgeführt werden.}}}}
Spezielle Patientenpopulationen
- Ältere Menschen
  - In dieser Patientengruppe wurden keine klinisch relevanten altersspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Für ältere Menschen sind keine spezifischen Dosisempfehlungen erforderlich.
- Leberfunktionsstörung
  - Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung können die empfohlene Initialdosis erhalten. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist jedoch Vorsicht bei der Anwendung von SPRYCEL^{ArgA8-/sup> geboten.}
- Nierenfunktionsstörung
  - Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine klinischen Studien mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> durchgeführt (in der Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase waren Patienten ausgeschlossen, deren Serumkreatininspiegel über dem 3-fachen des oberen Normalwertes lag, und in den Studien mit Patienten mit CML in der chronischen Phase mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie mit Imatinib waren Patienten ausgeschlossen, deren Serumkreatininspiegel über dem 1,5-fachen des oberen Normalwertes lag). Da die renale Clearance von Dasatinib und seinen Metaboliten < 4% beträgt, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Verringerung der Gesamtkörper-Clearance zu erwarten.}

Indikation

Behandlung erwachsener Patienten mit
- neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+-) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase
- CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Behandlung einschließl. Imatinib
- Ph+- akuter lymphatischer Leukämie (ALL) oder lymphatischer Blastenkrise der CML mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie
Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit
- neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+-) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (Ph+- CML-CP) oder Ph+- CML-CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie einschl. Imatinib
- neu diagnostizierter Ph+- ALL in Kombination mit Chemotherapie

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
- Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber SPRYCEL^{ArgA8-/sup> als Monotherapie bei allen in klinischen Studien getesteten Dosen wider (n = 2.900), einschließlich 324 erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, 2.388 erwachsene Patienten mit Imatinib-resistenter oder -intoleranter chronischer oder fortgeschrittener CML oder Ph+- ALL und 188 Kinder.}
- Bei den 2.712 erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen Phase, CML in der fortgeschrittenen Phase oder Ph+- ALL betrug die mediane Therapiedauer 19,2 Monate (Bereich 0 bis 93,2 Monate). In einer randomisierten Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in chronischer Phase betrug die mediane Therapiedauer etwa 60 Monate. Die mediane Therapiedauer betrug bei 1618 erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen Phase 29 Monate (Bereich 0 bis 92,9 Monate). Die mediane Therapiedauer bei 1.094 erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener CML oder Ph+- ALL betrug 6,2 Monate (Bereich 0 bis 93,2 Monate). Unter 188 Patienten in pädiatrischen Studien betrug die mediane Therapiedauer 26,3 Monate (Bereich 0 bis 99,6 Monate). In der Untergruppe von 130 Kindern und Jugendlichen mit CML in der chronischen Phase, die mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> behandelt wurden, betrug die mediane Therapiedauer 42,3 Monate (Bereich 0,1 bis 99,6 Monate).}
- Bei der Mehrheit der mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> behandelten Patienten traten zu irgendeinem Zeitpunkt Nebenwirkungen auf. In der Gesamtpopulation von 2.712 mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> behandelten Patienten traten bei 520 Patienten (19%) Nebenwirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.}}
- Das Gesamt-Sicherheitsprofil von SPRYCEL^{ArgA8-/sup> bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+- CML-CP war, unabhängig von der Formulierung, mit dem der Erwachsenen vergleichbar, mit der Ausnahme, dass bei Kindern und Jugendlichen keine Berichte von Perikarderguss, Pleuraerguss, Lungenödem oder pulmonaler Hypertonie auftraten. Von den 130 mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> behandelten Kindern und Jugendlichen mit CML-CP traten bei 2 (1,5%) Kindern Nebenwirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.}}
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
- Die folgenden Nebenwirkungen, mit Ausnahme der abweichenden Laborwerte, wurden bei Patienten berichtet, die im Rahmen von klinischen Studien mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> als Monotherapie und nach Markteinführung behandelt wurden (Tabelle 5).}
- Diese Reaktionen werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000 bis < 1/100), selten (>/= 1/10.000 bis < 1/1.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nach Markteinführung nicht abschätzbar).
- Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
- Tabelle 5: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
  - Infektionen und parasitäre Erkrankungen
    - Sehr häufig
      - Infektionen (dazu gehören bakterielle, virale, mykotische und nicht spezifizierte Infektionen)
    - Häufig
      - Pneumonie (dazu gehören bakterielle, virale und mykotische Pneumonien), Infektionen/Entzündungen der oberen Atemwege, Herpesvirus-Infektion (einschließlich Cytomegalovirus-CMV), infektiöse Enterokolitis, Sepsis (auch gelegentlich Fälle mit tödlichem Ausgang)
    - Nicht bekannt
      - Hepatitis-B-Reaktivierung
  - Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    - Sehr häufig
      - Myelosuppression (einschließlich Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie)
    - Häufig
      - Febrile Neutropenie
    - Gelegentlich
      - Lymphadenopathie, Lymphopenie
    - Selten
      - Aplasie der roten Zelllinie
  - Erkrankungen des Immunsystems
    - Gelegentlich
      - Überempfindlichkeit (einschließlich Erythema nodosum)
    - Selten
      - Anaphylaktischer Schock
  - Endokrine Erkrankungen
    - Gelegentlich
      - Hypothyreose
    - Selten
      - Hyperthyreose, Thyreoiditis
  - Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    - Häufig
      - Appetitstörungen^a, Hyperurikämie
    - Gelegentlich
      - Tumorlysesyndrom, Dehydratation, Hypalbuminämie, Hypercholesterinämie
    - Selten
      - Diabetes mellitus
  - Psychiatrische Erkrankungen
    - Häufig
      - Depression, Schlaflosigkeit
    - Gelegentlich
      - Angst, Verwirrtheitszustand, Affektlabilität, verminderte Libido
  - Erkrankungen des Nervensystems
    - Sehr häufig
      - Kopfschmerz
    - Häufig
      - Neuropathie (einschließlich peripherer Neuropathie), Benommenheit, Dysgeusie, Somnolenz
    - Gelegentlich
      - ZNS-Blutungen+ACo^b, Synkope, Tremor, Amnesie, Gleichgewichtsstörung
    - Selten
      - Zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacken, Krampfanfälle, Optikusneuritis, Fazialisparese, Demenz, Ataxie
  - Augenerkrankungen
    - Häufig
      - Sehstörungen (dazu gehören beeinträchtigtes Sehvermögen, unscharfes Sehen und reduzierte Sehschärfe), trockene Augen
    - Gelegentlich
      - Beeinträchtigung des Sehvermögens, Bindehautentzündung, Photophobie, erhöhte Tränensekretion
  - Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
    - Häufig
      - Tinnitus
    - Gelegentlich
      - Schwerhörigkeit, Vertigo
  - Herzerkrankungen
    - Häufig
      - Kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion+ACo^c, Perikarderguss+ACo-, Herzrhythmusstörungen (einschließlich Tachykardie), Palpitationen
    - Gelegentlich
      - Myokardinfarkt (auch mit tödlichem Ausgang)+ACo-, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm+ACo-, Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Tachykardie), Angina pectoris, Kardiomegalie, anormale T-Welle im Elektrokardiogramm, erhöhter Troponinwert
    - Selten
      - Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom, Herzstillstand, PR-Verlängerung im Elektrokardiogramm, koronare Herzkrankheit, Pleuroperikarditis
    - Nicht bekannt
      - Vorhofflimmern/Vorhofflattern
  - Gefäßerkrankungen
    - Sehr häufig
      - Blutung+ACo^d
    - Häufig
      - Hypertonie, Flush
    - Gelegentlich
      - Hypotonie, Thrombophlebitis, Thrombose
    - Selten
      - Tiefe Beinvenenthrombose, Embolie, Livedo reticularis
    - Nicht bekannt
      - Thrombotische Mikroangiopathie
  - Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    - Sehr häufig
      - Pleuraerguss+ACo-, Dyspnoe
    - Häufig
      - Lungenödem+ACo-, pulmonale Hypertonie+ACo-, Lungeninfiltration, Pneumonitis, Husten
    - Gelegentlich
      - Pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchospasmus, Asthma
    - Selten
      - Lungenembolie, akutes Atemnotsyndrom (ARDS)
    - Nicht bekannt
      - Interstitielle Lungenerkrankung
  - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    - Sehr häufig
      - Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz
    - Häufig
      - Gastrointestinalblutung+ACo-, Kolitis (einschließlich neutropenischer Kolitis), Gastritis, Schleimhautentzündungen (einschließlich Mukositis/Stomatitis), Dyspepsie, abdominale Distension, Obstipation, Erkrankungen der Mundschleimhäute
    - Gelegentlich
      - Pankreatitis (einschließlich akuter Pankreatitis), Ulkus des oberen Gastrointestinaltrakts, +ANY-sophagitis, Aszites+ACo-, Analfissur, Dysphagie, gastroösophageale Refluxkrankheit
    - Selten
      - Eiweißverlustsyndrom, Ileus, Analfistel
    - Nicht bekannt
      - tödliche Gastrointestinalblutung+ACo
  - Leber- und Gallenerkrankungen
    - Gelegentlich
      - Hepatitis, Cholezystitis, Cholestase
  - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    - Sehr häufig
      - Hautausschlag^e
    - Häufig
      - Alopezie, Dermatitis (einschließlich Ekzem), Pruritus, Akne, trockene Haut, Urtikaria, Hyperhidrose
    - Gelegentlich
      - Neutrophile Dermatose, Lichtempfindlichkeit, Pigmentierungsstörung, Pannikulitis, Hautulzera, bullöse Erkrankungen, Nagelerkrankungen, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Störung des Haarwuchses
    - Selten
      - Leukozytoklastische Vaskulitis, Hautfibrose
    - Nicht bekannt
      - Stevens-Johnson-Syndrom^f
  - Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    - Sehr häufig
      - Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems^g
    - Häufig
      - Arthralgie, Myalgie, Muskelschwäche, Muskuloskeletale Steifheit, Muskelkrämpfe
    - Gelegentlich
      - Rhabdomyolyse, Osteonekrose, Muskelentzündung, Tendonitis, Arthritis
    - Selten
      - Verzögerter Epiphysenschluss^h, Wachstumsverzögerung^h
  - Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    - Gelegentlich
      - Niereninsuffizienz (einschließlich Nierenversagen), häufiger Harndrang, Proteinurie
    - Nicht bekannt
      - Nephrotisches Syndrom
  - Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
    - Selten
      - Abort
  - Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
    - Gelegentlich
      - Gynäkomastie, Störung der Menstruation
  - Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    - Sehr häufig
      - Peripheres +ANY-demⁱ, Fatigue, Fieber, Gesichtsödem^j
    - Häufig
      - Asthenie, Schmerzen, Brustkorbschmerz, generalisiertes +ANY-dem+ACo^k, Schüttelfrost
    - Gelegentlich
      - Unwohlsein, anderes Oberflächenödem^l
    - Selten
      - Gestörter Gang
  - Untersuchungen
    - Häufig
      - Gewichtsverlust, Gewichtszunahme
    - Gelegentlich
      - Erhöhte Kreatinphosphokinasespiegel, erhöhter Wert der Gamma-Glutamyl-Transferase
  - Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
    - Häufig
      - Kontusion
  - ^a Dazu zählen verminderter Appetit, vorzeitiges Sättigungsgefühl, vermehrter Appetit.
  - ^b Dazu zählen Blutung des zentralen Nervensystems, zerebrales Hämatom, zerebrale Hämorrhagien, extradurales Hämatom, intrakraniale Hämorrhagien, hämorrhagischer Insult, subarachnoidale Hämorrhagien, subdurales Hämatom und subdurale Hämorrhagien.
  - ^c Dazu zählen erhöhte natriuretische Peptid-Werte im Gehirn, ventrikuläre Dysfunktion, links-ventrikuläre Dysfunktion, rechts-ventrikuläre Dysfunktion, Herzinsuffizienz, akutes Herzversagen, chronische Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, kongestive Kardiomyopathie, diastolische Dysfunktion, verringerte Ejektionsfraktion und ventrikuläre Insuffizienz, links-ventrikuläre Störung, rechts-ventrikuläre Störung und ventrikuläre Hypokinäsie.
  - ^d Ausgeschlossen sind gastrointestinale Blutungen und ZNS-Blutungen, diese Nebenwirkungen werden in der Systemorganklasse ,Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts+ACY-quot, bzw. in der Systemorganklasse ,Erkrankungen des Nervensystems+ACY-quot, angegeben.
  - ^e Dazu zählen Arzneimitteldermatitis, Erythem, Erythema multiforme, Erythrose, schuppender Hautausschlag, generalisiertes Erythem, Genitalausschlag, Hitzeausschlag, Milia, Miliaria, pustuläre Psoriasis, flüchtiger Ausschlag, erythematöses Exanthem, follikuläres Exanthem, generalisiertes Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, papulöses Exanthem, juckendes Exanthem, pustulöses Exanthem, vesikuläres Exanthem, Schälung der Haut, Hautreizung, toxischer Hautausschlag, Urticaria vesiculosa, und vaskulärer Ausschlag.
  - ^f Nach Markteinführung wurden Einzelfälle von Stevens-Johnson-Syndrom berichtet. Es konnte nicht ermittelt werden, ob diese mukokutanen Nebenwirkungen in direktem Zusammenhang mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> oder mit Begleitmedikationen standen.}
  - ^g Muskuloskelettale Schmerzen während oder nach Beendigung der Behandlung.
  - ^h In pädiatrischen Studien wurde die Häufigkeit mit +IBo-häufig' berichtet.
  - ⁱ Gravitationsödem, lokalisiertes +ANY-dem, peripheres +ANY-dem.
  - ^j Bindehautödem, Augenödem, Augenschwellung, Augenlidödem, Gesichtsödem, Lippenödem, Makulaödem, Mundödem, orbitales +ANY-dem, periorbitales +ANY-dem, Gesichtsschwellung.
  - ^k Überlastung des Flüssigkeitshaushalts, Flüssigkeitsretention, gastrointestinales +ANY-dem, generalisiertes +ANY-dem, periphere Schwellung, +ANY-dem, +ANY-dem aufgrund von Herzkrankheit, perinephritischer Erguss, post-prozedurales +ANY-dem, viszerales +ANY-dem.
  - ^l Genitalschwellung, +ANY-dem an der Inzisionsstelle, Genitalödem, Penisödem, Penisschwellung, Skrotalödem, Hautschwellung, Hodenschwellung, vulvovaginale Schwellung.
  - AKg- Für zusätzliche Details siehe Abschnitt +ACY-quot,Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen+ACY-quot,.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
- Myelosuppression
  - Die Behandlung mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> wird mit Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie in Verbindung gebracht. Diese Nebenwirkungen treten bei Patienten mit CML in fortgeschrittenen Stadien oder mit Ph+- ALL früher und häufiger auf als bei CML in der chronischen Phase.}
- Blutungen
  - Arzneimittelbedingte Blutungen, von Petechien und Epistaxis bis hin zu Gastrointestinalblutung und ZNS-Blutungen vom Grad 3 oder 4, wurden bei Patienten, die SPRYCEL^{ArgA8-/sup> einnahmen, berichtet.}
- Flüssigkeitsretention
  - Verschiedene Nebenwirkungen wie Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und Perikarderguss mit oder ohne Oberflächenödem lassen sich unter dem Begriff ,Flüssigkeitsretention+ACY-quot, zusammenfassen. Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten in der Studie bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase beinhalteten die mit Dasatinib in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen zur Flüssigkeitsretention Pleuraerguss (28%), Oberflächenödem (14%), pulmonale Hypertonie (5%), generalisiertes +ANY-dem (4%) und Perikarderguss (4%). Kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion und Lungenödem wurden bei < 2% der Patienten berichtet.
  - Die kumulierte Häufigkeit eines mit Dasatinib in Zusammenhang stehenden Pleuraergusses (alle Grade) betrug über die Zeit hinweg 10% nach 12 Monaten, 14% nach 24 Monaten, 19% nach 36 Monaten, 24% nach 48 Monaten und 28% nach 60 Monaten. Bei insgesamt 46 mit Dasatinib behandelten Patienten trat rezidivierender Pleuraerguss auf. 17 Patienten hatten 2 separate Nebenwirkungen, 6 hatten 3 Nebenwirkungen, 18 hatten 4 bis 8 Nebenwirkungen und 5 hatten > 8 Nebenwirkungen mit Pleuraerguss.
  - Die mediane Zeit bis zum ersten mit Dasatinib in Zusammenhang stehenden Grad 1 oder 2 Pleuraerguss betrug 114 Wochen (Bereich: 4 bis 299 Wochen). Weniger als 10% der Patienten mit Pleuraerguss hatten einen schweren (Grad 3 oder 4) mit Dasatinib in Zusammenhang stehenden Pleuraerguss. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines mit Dasatinib in Zusammenhang stehenden Grad >/= 3 Pleuraergusses betrug 175 Wochen (Bereich: 114 bis 274 Wochen). Die mediane Dauer von mit Dasatinib in Zusammenhang stehendem Pleuraerguss (alle Grade) betrug 283 Tage (ca. 40 Wochen).
  - Der Pleuraerguss war üblicherweise reversibel und wurde durch Unterbrechung der Behandlung mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> unter Anwendung von Diuretika oder anderer geeigneter unterstützender Maßnahmen behandelt. Unter den mit Dasatinib behandelten Patienten mit Arzneimittel-induziertem Pleuraerguss (n = 73) gab es bei 45 (62%) Dosisunterbrechungen und bei 30 (41%) Dosisreduktionen. Zusätzlich erhielten 34 (47%) Diuretika, 23 (32%) erhielten Corticosteroide und 20 (27%) erhielten sowohl Corticosteroide als auch Diuretika. Bei neun (12%) Patienten wurde eine Pleurapunktion durchgeführt.}
  - Sechs Prozent der mit Dasatinib behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Arzneimittel-induziertem Pleuraerguss ab.
  - Ein Pleuraerguss beeinträchtigte nicht das Ansprechen der Patienten auf die Behandlung. Unter den mit Dasatinib behandelten Patienten mit Pleuraerguss erreichten 96% eine bestätigte komplette zytogenetische Remission (cCCyR, confirmed complete cytogenetic response), 82% erreichten eine gute molekulare Remission (MMR), und 50% erreichten MR4.5 trotz Dosisunterbrechungen oder Dosisanpassung.
  - Weitere Informationen über Patienten mit CML in der chronischen Phase und in fortgeschrittenen Stadien der CML oder mit Ph+- ALL siehe Kategorie +ACY-quot,Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen+ACY-quot,.
- Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
  - PAH (präkapillare pulmonale arterielle Hypertonie, bestätigt durch Katheterisierung der rechten Herzhälfte) wurde in Zusammenhang mit einer Dasatinibbehandlung berichtet. Dabei war PAH nach Behandlungsbeginn bis einschließlich nach mehr als einem Jahr Behandlung mit Dasatinib aufgetreten. Die Patienten, bei denen während der Dasatinibbehandlung PAH berichtet wurde, nahmen häufig gleichzeitig weitere Arzneimittel ein oder litten zusätzlich zur zugrundeliegenden Malignität an Komorbiditäten. Bei Patienten mit PAH wurden nach Absetzen von Dasatinib Verbesserungen der hämodynamischen und klinischen Parameter beobachtet.
- QT-Verlängerung
  - In der Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase trat nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten bei einem der mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> behandelten Patienten (< 1%) ein QTcF-Wert > 500 msec auf. Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten wurde bei keinem weiteren Patienten ein QTcF-Wert > 500 msec berichtet.}
  - In fünf klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie mit Imatinib wurden wiederholt Basis-EKGs und zu vorher festgelegten Zeitpunkten während der Behandlung EKGs aufgezeichnet und zentral für 865 Patienten ausgewertet, die zweimal täglich 70 mg SPRYCEL^{ArgA8-/sup> erhielten. Das QT-Intervall wurde nach der Fridericia-Formel frequenzkorrigiert. Zu allen Zeitpunkten an Tag 8 der Behandlung betrug die mittlere Abweichung vom Ausgangswert im QTcF-Intervall 4 - 6 msec, mit einem oberen 95%-Konfidenzintervall von < 7 msec. Von den 2.182 Patienten mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie mit Imatinib, die SPRYCEL^{ArgA8-/sup> in klinischen Studien erhalten haben, wurde bei 15 Patienten (1%) eine QTc-Verlängerung als Nebenwirkung berichtet. Bei 21 Patienten (1%) kam es zu einem QTcF von > 500 msec.}}
- Kardiale Nebenwirkungen
  - Patienten mit Risikofaktoren oder kardialen Vorerkrankungen sollten sorgfältig auf klinische Anzeichen oder Symptome einer kardialen Dysfunktion überwacht und entsprechend untersucht und behandelt werden.
- Hepatitis-B-Reaktivierung
  - In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.
  - In der Dosisoptimierungsstudie der Phase III bei Patienten in der chronischen Phase der CML mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie mit Imatinib (mediane Behandlungsdauer von 30 Monaten) traten Pleuraerguss und kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion seltener bei Patienten auf, die mit 100 mg SPRYCEL^{ArgA8-/sup> einmal täglich behandelt wurden, als bei Patienten, die zweimal täglich 70 mg SPRYCEL^{ArgA8-/sup> erhielten. Myelosuppression wurde ebenfalls in der Behandlungsgruppe mit 100 mg einmal täglich seltener berichtet (siehe Abweichende Laborwerte weiter unten). Die mediane Behandlungsdauer in der Gruppe mit 100 mg einmal täglich betrug 37 Monate (Bereich 1 - 91 Monate). Die kumulierten Häufigkeiten ausgewählter Nebenwirkungen, die bei der Anfangsdosis 100 mg einmal täglich berichtet wurden, sind in Tabelle 6a dargestellt.}}
  - Tabelle 6a: Auswahl der in einer Phase-III-Dosisoptimierungsstudie berichteten Nebenwirkungen (Imatinib-intolerante oder resistente CML in der chronischen Phase)^a
    - Minimum 2 Jahre Beobachtungsdauer
      - Alle Grade
        Diarrhoe: 27 Prozent (%) der Patienten
        Flüssigkeitsretention: 34 Prozent (%) der Patienten
        Oberflächenödem: 18 Prozent (%) der Patienten
        Pleuraerguss: 18 Prozent (%) der Patienten
        Generalisiertes +ANY-dem: 3 Prozent (%) der Patienten
        Perikarderguss: 2 Prozent (%) der Patienten
        Pulmonale Hypertonie: 0 Prozent (%) der Patienten
        Blutung: 11 Prozent (%) der Patienten
        Gastrointestinale Blutung: 2 Prozent (%) der Patienten
      - Grad 3/4
        Diarrhoe: 2 Prozent (%) der Patienten
        Flüssigkeitsretention: 4 Prozent (%) der Patienten
        Oberflächenödem: 0 Prozent (%) der Patienten
        Pleuraerguss: 2 Prozent (%) der Patienten
        Generalisiertes +ANY-dem: 0 Prozent (%) der Patienten
        Perikarderguss: 1 Prozent (%) der Patienten
        Pulmonale Hypertonie: 0 Prozent (%) der Patienten
        Blutung: 1 Prozent (%) der Patienten
        Gastrointestinale Blutung: 1 Prozent (%) der Patienten
    - Minimum 5 Jahre Beobachtungsdauer
      - Alle Grade
        Diarrhoe: 28 Prozent (%) der Patienten
        Flüssigkeitsretention: 42 Prozent (%) der Patienten
        Oberflächenödem: 21 Prozent (%) der Patienten
        Pleuraerguss: 24 Prozent (%) der Patienten
        Generalisiertes +ANY-dem: 4 Prozent (%) der Patienten
        Perikarderguss: 2 Prozent (%) der Patienten
        Pulmonale Hypertonie: 0 Prozent (%) der Patienten
        Blutung: 11 Prozent (%) der Patienten
        Gastrointestinale Blutung: 2 Prozent (%) der Patienten
      - Grad 3/4
        Diarrhoe: 2 Prozent (%) der Patienten
        Flüssigkeitsretention: 6 Prozent (%) der Patienten
        Oberflächenödem: 0 Prozent (%) der Patienten
        Pleuraerguss: 4 Prozent (%) der Patienten
        Generalisiertes +ANY-dem: 0 Prozent (%) der Patienten
        Perikarderguss: 1 Prozent (%) der Patienten
        Pulmonale Hypertonie: 0 Prozent (%) der Patienten
        Blutung: 1 Prozent (%) der Patienten
        Gastrointestinale Blutung: 1 Prozent (%) der Patienten
    - Minimum 7 Jahre Beobachtungsdauer
      - Alle Grade
        Diarrhoe: 28 Prozent (%) der Patienten
        Flüssigkeitsretention: 48 Prozent (%) der Patienten
        Oberflächenödem: 22 Prozent (%) der Patienten
        Pleuraerguss: 28 Prozent (%) der Patienten
        Generalisiertes +ANY-dem: 4 Prozent (%) der Patienten
        Perikarderguss: 3 Prozent (%) der Patienten
        Pulmonale Hypertonie: 2 Prozent (%) der Patienten
        Blutung: 12 Prozent (%) der Patienten
        Gastrointestinale Blutung: 2 Prozent (%) der Patienten
      - Grad 3/4
        Diarrhoe: 2 Prozent (%) der Patienten
        Flüssigkeitsretention: 7 Prozent (%) der Patienten
        Oberflächenödem: 0 Prozent (%) der Patienten
        Pleuraerguss: 5 Prozent (%) der Patienten
        Generalisiertes +ANY-dem: 0 Prozent (%) der Patienten
        Perikarderguss: 1 Prozent (%) der Patienten
        Pulmonale Hypertonie: 1 Prozent (%) der Patienten
        Blutung: 1 Prozent (%) der Patienten
        Gastrointestinale Blutung: 1 Prozent (%) der Patienten
    - ^a Ergebnisse der Phase-III-Dosisoptimierungsstudie aus der Population mit der empfohlenen Anfangsdosis 100 mg einmal täglich (n = 165).
  - In der Phase-III-Dosisoptimierungsstudie bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML oder mit Ph+- ALL betrug die mediane Behandlungsdauer 14 Monate in der akzelerierten Phase der CML, 3 Monate in der myeloischen Blastenkrise der CML, 4 Monate in der lymphatischen Blastenkrise der CML und 3 Monate bei Ph+- ALL. Ausgewählte Nebenwirkungen, die bei der Anfangsdosis 140 mg einmal täglich berichtet wurden, sind in Tabelle 6b dargestellt. Ein Regime mit 70 mg zweimal täglich wurde ebenfalls untersucht. Das Regime mit 140 mg einmal täglich zeigte ein vergleichbares Wirksamkeitsprofil wie das Regime mit 70 mg zweimal täglich, hatte aber ein günstigeres Sicherheitsprofil.
  - Tabelle 6b: Auswahl der in einer Phase-III-Dosisoptimierungsstudie berichteten Nebenwirkungen: CML in fortgeschrittenen Stadien oder Ph+- ALL^a
    - 140 mg einmal täglich, n = 304
      - Alle Grade
        Diarrhoe: 28 Prozent (%) der Patienten
        Flüssigkeitsretention: 33 Prozent (%) der Patienten
        Oberflächenödem: 15 Prozent (%) der Patienten
        Pleuraerguss: 20 Prozent (%) der Patienten
        Generalisiertes +ANY-dem: 2 Prozent (%) der Patienten
        Kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion^b: 1 Prozent (%) der Patienten
        Perikarderguss: 2 Prozent (%) der Patienten
        Pulmonales +ANY-dem: 1 Prozent (%) der Patienten
        Blutung: 23 Prozent (%) der Patienten
        Gastrointestinale Blutung: 8 Prozent (%) der Patienten
      - Grad 3/4
        Diarrhoe: 3 Prozent (%) der Patienten
        Flüssigkeitsretention: 7 Prozent (%) der Patienten
        Oberflächenödem: < 1 Prozent (%) der Patienten
        Pleuraerguss: 6 Prozent (%) der Patienten
        Generalisiertes +ANY-dem: 0 Prozent (%) der Patienten
        Kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion^b: 0 Prozent (%) der Patienten
        Perikarderguss: 1 Prozent (%) der Patienten
        Pulmonales +ANY-dem: 1 Prozent (%) der Patienten
        Blutung: 8 Prozent (%) der Patienten
        Gastrointestinale Blutung: 6 Prozent (%) der Patienten
    - ^a Ergebnisse der Phase-III-Dosisoptimierungsstudie aus der Population mit der empfohlenen Anfangsdosis 140 mg einmal täglich (n = 304) nach 2 Jahren finaler Studien-Nachbeobachtung.
    - ^b Dazu zählen ventrikuläre Dysfunktion, Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, kongestive Kardiomyopathie, diastolische Dysfunktion, verringerte Ejektionsfraktion und ventrikuläre Insuffizienz.
  - Darüber hinaus wurden zwei Studien mit insgesamt 161 Kindern und Jugendlichen mit Ph+- ALL durchgeführt, bei denen SPRYCEL^{ArgA8-/sup> in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wurde. In der pivotalen Studie erhielten 106 Kinder und Jugendliche SPRYCEL^{ArgA8-/sup> in Kombination mit einer Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema. In der supportiven Studie erhielten 35 von 55 Kindern und Jugendlichen SPRYCEL^{ArgA8-/sup> in Kombination mit einer Chemotherapie in einem diskontinuierlichen Dosierungsschema (zwei Wochen Behandlung, gefolgt von einer bis zwei Wochen Pause) und 20 Kinder und Jugendliche erhielten SPRYCEL^{ArgA8-/sup> in Kombination mit einer Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema. Bei den 126 Kindern und Jugendlichen mit Ph+-ALL, die mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> in einem kontinuierlichen Dosierungsschema behandelt wurden, betrug die mediane Therapiedauer 23,6 Monate (Bereich 1,4 bis 33 Monate).}}}}}
  - Von den 126 Kindern und Jugendlichen mit Ph+- ALL, die in einem kontinuierlichen Dosierungsschema behandelt wurden, führten die Nebenwirkungen bei 2 Patienten (1,6%) zum Abbruch der Behandlung. Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von >/= 10%, die in den beiden pädiatrischen Studien bei Patienten mit kontinuierlicher Dosierung gemeldet wurden, sind in Tabelle 7 dargestellt. Bitte beachten Sie, dass bei 7 Patienten (5,6%) in dieser Gruppe Pleuraerguss berichtet wurde und diese daher nicht in der Tabelle aufgeführt sind.
  - Tabelle 7: Nebenwirkungen, die bei >/= 10% der Kinder und Jugendlichen mit Ph+- ALL berichtet wurden, die mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> in einem kontinuierlichen Dosierungsschema in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden (N = 126)^aAlle GradeFebrile Neutropenie: 27,0 Prozentualer Anteil (%) der Patienten
    Übelkeit: 20,6 Prozentualer Anteil (%) der Patienten
    Erbrechen: 20,6 Prozentualer Anteil (%) der Patienten
    Bauchschmerzen: 14,3 Prozentualer Anteil (%) der Patienten
    Diarrhoe: 12,7 Prozentualer Anteil (%) der Patienten
    Fieber: 12,7 Prozentualer Anteil (%) der Patienten
    Kopfschmerzen: 11,1 Prozentualer Anteil (%) der Patienten
    Verminderter Appetit: 10,3 Prozentualer Anteil (%) der Patienten
    Fatigue: 10,3 Prozentualer Anteil (%) der Patienten
    Grad 3/4Febrile Neutropenie: 26,2 Prozentualer Anteil (%) der Patienten
    Übelkeit: 5,6 Prozentualer Anteil (%) der Patienten
    Erbrechen: 4,8 Prozentualer Anteil (%) der Patienten
    Bauchschmerzen: 3,2 Prozentualer Anteil (%) der Patienten
    Diarrhoe: 4,8 Prozentualer Anteil (%) der Patienten
    Fieber: 5,6 Prozentualer Anteil (%) der Patienten
    Kopfschmerzen: 4,8 Prozentualer Anteil (%) der Patienten
    Verminderter Appetit: 4,8 Prozentualer Anteil (%) der Patienten
    Fatigue: 0 Prozentualer Anteil (%) der Patienten
    ^a In der pivotalen Studie erhielten von 106 Patienten insgesamt 24 Patienten mindestens einmal das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und 8 Patienten erhielten ausschließlich das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.}
- Abweichende Laborwerte
  - Hämatologie
    - In der Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, die SPRYCEL^{ArgA8-/sup> einnahmen, wurden nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten die folgenden anormalen Laborwerte vom Grad 3 oder 4 berichtet: Neutropenie (21%), Thrombozytopenie (19%) und Anämie (10%). Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten lagen die kumulierten Häufigkeiten für Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei 29%, 22% bzw. 13%.}
    - Mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> behandelte Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, bei denen eine Myelosuppression vom Grad 3 oder 4 auftrat, erholten sich meist nach einer kurzen Dosisunterbrechung und/oder -reduktion. Bei 1,6% der Patienten wurde die Behandlung nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten vollständig abgebrochen. Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten lag die kumulierte Häufigkeit für einen vollständigen Studienabbruch aufgrund einer Grad 3- oder -4-Myelosuppression bei 2,3%.}
    - Bei Patienten mit CML und Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie mit Imatinib treten regelmäßig Zytopenien (Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie) auf. Das Auftreten von Zytopenien hängt jedoch auch eindeutig vom Krankheitsstadium ab. Die Häufigkeiten von anormalen hämatologischen Laborwerten vom Grad 3 und 4 sind in Tabelle 8 dargestellt.
    - Tabelle 8: In klinischen Studien berichtete abweichende hämatologische Laborwerte vom CTC-Grad 3/4 bei Patienten mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie mit Imatinib^a
      - Chronische Phase, (n = 165)^b
        Hämatologische Parameter
        Neutropenie: 36 Prozent (%) der Patienten
        Thrombozytopenie: 23 Prozent (%) der Patienten
        Anämie: 13 Prozent (%) der Patienten
      - Akzelerierte Phase, (n = 157)^c
        Hämatologische Parameter
        Neutropenie: 58 Prozent (%) der Patienten
        Thrombozytopenie: 63 Prozent (%) der Patienten
        Anämie: 47 Prozent (%) der Patienten
      - Myeloische Blastenkrise, (n = 74)^c
        Hämatologische Parameter
        Neutropenie: 77 Prozent (%) der Patienten
        Thrombozytopenie: 78 Prozent (%) der Patienten
        Anämie: 74 Prozent (%) der Patienten
      - Lymphatische Blastenkrise und Ph+- ALL, (n = 168)^c
        Hämatologische Parameter
        Neutropenie: 76 Prozent (%) der Patienten
        Thrombozytopenie: 74 Prozent (%) der Patienten
        Anämie: 44 Prozent (%) der Patienten
      - ^a Ergebnisse der Phase-III-Dosisoptimierungsstudie nach 2 Jahren Nachbeobachtungsdauer.
      - ^b Ergebnisse der Studie CA180-034 bei der empfohlenen Anfangsdosis 100 mg einmal täglich.
      - ^c Ergebnisse der Studie CA180-035 bei der empfohlenen Anfangsdosis 140 mg einmal täglich.
      - CTC-Grade: Neutropenie (Grad 3 >/= 0,5 - < 1,0 x 10⁹/l, Grad 4 < 0,5 x 10⁹/l), Thrombozytopenie (Grad 3 >/= 25 - < 50 x 10⁹/l, Grad 4 < 25 x 10⁹/l), Anämie (Hämoglobin Grad 3 >/= 65 - < 80 g/l, Grad 4 < 65 g/l).
    - Bei Patienten, die 100 mg täglich erhielten, traten kumulative Grad 3 oder 4 Zytopenien nach 2 und 5 Jahren in vergleichbarer Weise auf, darunter: Neutropenie (35% vs. 36%), Thrombozytopenie (23% vs. 24%) und Anämie (13% vs. 13%).
    - Patienten mit Myelosuppression vom Grad 3 oder 4 erholten sich meist nach einer kurzen Dosisunterbrechung und/oder -reduktion. Bei 5% der Patienten wurde die Behandlung vollständig abgebrochen. Die meisten Patienten setzten die Behandlung ohne erneute Anzeichen einer Myelosuppression fort.
  - Biochemische Parameter
    - In der Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wurde Hypophosphatämie vom Grad 3 oder 4 bei 4% der mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> behandelten Patienten berichtet. Eine Erhöhung des Transaminase-, Kreatinin- oder Bilirubinspiegels vom Grad 3 oder 4 wurde nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten bei ArgA8-/sup>-Therapie in Verbindung mit diesen biochemischen Laborparametern.}
  - 2 Jahre Beobachtungsdauer
    - Eine Erhöhung des Transaminase- oder Bilirubinspiegels vom Grad 3 oder 4 wurde bei 1% der Patienten in der chronischen Phase der CML (bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib) berichtet, mit einer gesteigerten Häufigkeit von 1 bis 7% der Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML und bei Ph+- ALL. Sie ließen sich in der Regel durch Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung kontrollieren. In der Dosisoptimierungsstudie der Phase III bei CML in der chronischen Phase wurden Erhöhungen des Transaminase- oder Bilirubinspiegels vom Grad 3 oder 4 bei
    - Etwa 5% der mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> behandelten Patienten mit normalen Ausgangswerten entwickelten im Verlauf der Studie eine vorübergehende Hypokalzämie vom Grad 3 oder 4. Im Allgemeinen gab es keinen Zusammenhang von verringertem Kalziumspiegel mit klinischen Symptomen. Patienten, die eine Hypokalzämie vom Grad 3 oder 4 entwickelten, erholten sich häufig unter oraler Kalziumsubstitution. Eine Hypokalzämie, Hypokaliämie oder Hypophosphatämie vom Grad 3 oder 4 wurde bei Patienten in allen Phasen der CML berichtet, jedoch mit einer gesteigerten Häufigkeit bei Patienten in der myeloischen oder lymphatischen Blastenkrise der CML und bei Ph+- ALL. Ein Anstieg des Kreatinins vom Grad 3 oder 4 wurde bei < 1% der Patienten in der chronischen Phase der CML berichtet mit einer erhöhten Häufigkeit von 1 bis 4% bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML.}
Kinder und Jugendliche
- Das Sicherheitsprofil von SPRYCEL^{ArgA8-/sup> als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+- CML-CP war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen.}
- Das Sicherheitsprofil von SPRYCEL^{ArgA8-/sup> in Kombination mit einer Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+- ALL entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von SPRYCEL^{ArgA8-/sup> bei Erwachsenen und den zu erwartenden Auswirkungen der Chemotherapie, mit Ausnahme einer geringeren Häufigkeit bei Pleuraerguss bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen.}}
- In den CML-Studien bei Kindern und Jugendlichen entsprachen die Häufigkeiten von Laborwertabweichungen dem bekannten Profil für Laborparameter bei Erwachsenen.
- In den ALL-Studien bei Kindern und Jugendlichen entsprachen die Häufigkeiten von Laborwertabweichungen dem bekannten Profil für Laborparameter bei Erwachsenen im Zusammenhang mit einem Patienten mit akuter Leukämie, der eine Chemotherapie in der Vorgeschichte erhalten hat.
Spezielle Patientenpopulationen
- Während das Sicherheitsprofil von SPRYCEL^{ArgA8-/sup> bei älteren Menschen ähnlich dem in der jüngeren Patientenpopulation war, treten bei Patienten ab 65 Jahren die häufig berichteten Nebenwirkungen wie Fatigue, Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, untere gastrointestinale Blutung und Appetitstörung und die weniger oft berichteten Nebenwirkungen wie geblähter Bauch, Schwindel, Perikarderguss, kongestive Herzinsuffizienz und Gewichtsabnahme mit höherer Wahrscheinlichkeit auf und sollten engmaschig überwacht werden.}

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Klinisch relevante Wechselwirkungen
  - Dasatinib ist Substrat und Inhibitor von Cytochrom P450 (CYP) 3A4. Daher besteht die Möglichkeit, dass es zu Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln kommt, die hauptsächlich von CYP3A4 metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 beeinflussen.
  - Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und Arzneimitteln oder Substanzen, die CYP3A4 stark hemmen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Ritonavir, Telithromycin, Grapefruitsaft), kann die Dasatinib-Exposition erhöhen. Daher sollte ein potenter CYP3A4-Inhibitor bei Patienten, die Dasatinib erhalten, nicht gleichzeitig angewendet werden.
  - Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder pflanzliche Zubereitungen, die Hypericum perforatum, auch bekannt als Johanniskraut, enthalten), kann die Dasatinib-Exposition deutlich verringern, so dass möglicherweise ein erhöhtes Risiko eines Therapieversagens besteht. Daher sollten für Patienten, die Dasatinib erhalten, alternative Arzneimittel mit einem geringeren CYP3A4-Induktionspotenzial gewählt werden.
  - Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem CYP3A4-Substrat kann die Exposition gegenüber dem CYP3A4-Substrat erhöhen. Daher ist besondere Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Dasatinib und CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite, wie z. B. Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil oder Ergotalkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin).
  - Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem Histamin-2(H₂)-Antagonisten (z. B. Famotidin), Protonenpumpeninhibitor (z. B. Omeprazol) oder Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid kann die Dasatinib-Exposition reduzieren. Daher wird die Anwendung von H₂-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren nicht empfohlen, und Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid-Präparate sollten bis 2 Stunden vor und ab 2 Stunden nach der Anwendung von Dasatinib gegeben werden.
- Spezielle Patientenpopulationen
  - Basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie können Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung die empfohlene Initialdosis erhalten. Aufgrund von Limitierungen dieser klinischen Studie ist Vorsicht geboten, wenn Dasatinib bei Patienten mit Leberfunktionsstörung angewendet wird.
- Wichtige Nebenwirkungen
  - Myelosuppression
    - Die Behandlung mit Dasatinib wird mit Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie in Verbindung gebracht. Deren Auftreten ist früher und häufiger bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML oder mit Ph+- ALL als in der chronischen Phase der CML. Bei erwachsenen Patienten mit CML in der fortgeschrittenen Phase oder mit Ph+- ALL, die mit Dasatinib als Monotherapie behandelt werden, sollte in den ersten zwei Monaten ein komplettes Blutbild wöchentlich und anschließend einmal im Monat oder nach klinischer Indikation erstellt werden. Bei erwachsenen Patienten und Kindern und Jugendlichen mit CML in der chronischen Phase sollte in den ersten 12 Wochen alle 2 Wochen ein komplettes Blutbild erstellt werden, danach alle 3 Monate oder nach klinischer Indikation. Myelosuppression ist im Allgemeinen reversibel und lässt sich in der Regel durch zeitweiliges Absetzen von Dasatinib oder eine Dosisreduktion behandeln. Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+- ALL, die mit Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden, sollte vor Beginn jeder Chemotherapie und je nach klinischer Indikation ein komplettes Blutbild erstellt werden. Während der Konsolidierungsblöcke der Chemotherapie, sollte alle zwei Tage bis zur Genesung ein komplettes Blutbild erstellt werden.
  - Blutungen
    - Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (n = 548) traten bei 5 Patienten (1%) unter Dasatinib Blutungen vom Grad 3 oder 4 auf. Bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML, die die empfohlene Dosis SPRYCEL^{ArgA8-/sup> erhielten (n = 304), traten in klinischen Studien bei 1% der Patienten schwere Blutungen im zentralen Nervensystem (ZNS) auf. Ein Fall verlief tödlich und war mit Thrombozytopenie vom Grad 4 nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien (CTC, Common Toxicity Criteria) assoziiert. Gastrointestinalblutungen vom Grad 3 oder 4 traten bei 6% der Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML auf und erforderten im Allgemeinen eine Unterbrechung der Behandlung und Bluttransfusionen. Andere Blutungen vom Grad 3 oder 4 wurden bei 2% der Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML beobachtet. Bei diesen Patienten waren die meisten Blutungen typischerweise mit Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 assoziiert. Zusätzlich weisen In-vitro- und In-vivo-Thrombozytenuntersuchungen darauf hin, dass die Behandlung mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> die Thrombozytenaktivierung reversibel beeinflusst.}}
    - Vorsicht ist geboten, wenn Patienten thrombozytenfunktionshemmende oder gerinnungshemmende Arzneimittel einnehmen müssen.
  - Flüssigkeitsretention
    - Dasatinib geht mit Flüssigkeitsretention einher. In der klinischen Studie der Phase III bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wurde nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten eine Flüssigkeitsretention vom Grad 3 oder 4 in der Behandlungsgruppe mit Dasatinib bei 13 Patienten (5%) und in der Behandlungsgruppe mit Imatinib bei 2 Patienten (1%) berichtet. Bezogen auf alle mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> behandelten Patienten mit CML in der chronischen Phase trat bei 32 Patienten (6%), die SPRYCEL^{ArgA8-/sup> in der empfohlenen Dosierung erhielten (n = 548), eine schwerwiegende Flüssigkeitsretention auf. In klinischen Studien mit Patienten mit CML in der fortgeschrittenen Phase oder Ph+- ALL, die SPRYCEL^{ArgA8-/sup> in der empfohlenen Dosierung erhielten (n = 304), wurde eine Flüssigkeitsretention vom Grad 3 oder 4 bei 8% der Patienten berichtet, einschließlich Pleura- und Perikarderguss vom Grad 3 oder 4 bei 7% bzw. 1% der Patienten. Bei diesen Patienten wurden Lungenödeme vom Grad 3 oder 4 und pulmonale Hypertonie bei jeweils 1% der Patienten berichtet.}}}
    - Bei Patienten, die auf einen Pleuraerguss hinweisende Symptome wie Dyspnoe oder trockenen Husten entwickeln, sollte eine Thorax-Röntgenkontrolle durchgeführt werden. Pleuraergüsse vom Grad 3 oder 4 können eine Thorakozentese und Sauerstoffbehandlung erforderlich machen. Fälle von Flüssigkeitsretention wurden üblicherweise durch unterstützende Maßnahmen einschließlich Diuretika und die kurzzeitige Gabe von Steroiden behandelt. Bei Patienten ab 65 Jahren und älter ist das Auftreten von Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Perikarderguss und kongestiver Herzinsuffizienz wahrscheinlicher als bei jüngeren Patienten und sie sollten engmaschig überwacht werden.
  - Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
    - PAH (präkapillare pulmonale arterielle Hypertonie, bestätigt durch Katheterisierung der rechten Herzhälfte) wurde in Zusammenhang mit einer Dasatinibbehandlung berichtet. Dabei war PAH nach Behandlungsbeginn bis einschließlich nach mehr als einem Jahr Behandlung mit Dasatinib aufgetreten.
    - Die Patienten sollten vor Beginn einer Behandlung mit Dasatinib auf Anzeichen und Symptome einer zugrundeliegenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden. Bei jedem Patienten, der Symptome einer Herzerkrankung aufweist, sollte zu Behandlungsbeginn eine Echokardiographie durchgeführt werden und bei Patienten mit Risikofaktoren für eine kardiale oder pulmonale Erkrankung ist eine Echokardiographie in Erwägung zu ziehen. Patienten, die nach Behandlungsbeginn Dyspnoe und Müdigkeit entwickeln, sollten hinsichtlich häufiger Ursachen, einschließlich Pleuraerguss, Lungenödem, Anämie oder Lungeninfiltration, untersucht werden. In Übereinstimmung mit den Empfehlungen zum Behandlungsmanagement von nicht-hämatologischen Nebenwirkungen sollte die Dasatinibdosis reduziert oder die Behandlung während dieser Untersuchung unterbrochen werden. Wenn keine Erklärung gefunden werden kann oder durch die Dosisreduktion oder Unterbrechung keine Besserung eintritt, sollte die Diagnose PAH in Betracht gezogen werden. Die Diagnose sollte anhand der Standardrichtlinien gestellt werden. Wenn sich PAH bestätigt, sollte Dasatinib dauerhaft abgesetzt werden. Nachfolgeuntersuchungen sollten gemäß den Standardrichtlinien durchgeführt werden. Bei mit Dasatinib behandelten Patienten mit PAH wurden nach Absetzen der Therapie mit Dasatinib Verbesserungen der hämodynamischen und klinischen Parameter beobachtet.
  - QT-Verlängerung
    - In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Dasatinib die kardiale ventrikuläre Repolarisation (QT-Intervall) verlängern kann. In der Phase-III-Studie bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase mit 258 Patienten, die mit Dasatinib behandelt wurden, und mit 258 Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden, wurde nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten bei 1 Patienten (< 1%) in jeder Gruppe eine QTc-Verlängerung als Nebenwirkung berichtet. Die mediane Abweichung des QTcF vom Ausgangswert lag bei 3,0 msec bei den mit Dasatinib behandelten Patienten im Vergleich zu 8,2 msec bei den mit Imatinib behandelten Patienten. Bei einem Patienten (< 1%) in jeder Gruppe kam es zu einem QTcF von > 500 msec. Bei 865 Leukämie-Patienten, die in klinischen Studien der Phase II mit Dasatinib behandelt wurden, betrug die mittlere Abweichung vom Ausgangswert des QTc-Intervalls (herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall nach Fridericia (QTcF)) 4 - 6 msec, das obere 95%-Konfidenzintervall für alle mittleren Abweichungen vom Ausgangswert betrug < 7 msec.
    - Von den 2.182 Patienten mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie mit Imatinib, die Dasatinib in klinischen Studien erhalten haben, wurde bei 15 Patienten (1%) eine QTc-Verlängerung als Nebenwirkung berichtet. Bei 21 dieser Patienten (1%) kam es zu einem QTcF von > 500 msec.
    - Dasatinib sollte bei Patienten, bei denen eine QTc-Verlängerung aufgetreten ist oder auftreten kann, mit Vorsicht angewendet werden. Hierzu zählen Patienten mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Patienten mit kongenitalem long-QT-Syndrom sowie Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung führen, oder die eine kumulativ hochdosierte Anthrazyklintherapie erhalten. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Anwendung von Dasatinib korrigiert werden.
  - Kardiale Nebenwirkungen
    - Dasatinib wurde in einer randomisierten klinischen Studie bei 519 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase untersucht, in die Patienten mit früherer Herzerkrankung eingeschlossen waren. Bei Patienten, die Dasatinib eingenommen hatten, wurden als kardiale Nebenwirkungen kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion, Perikarderguss, Arrhythmien, Palpitationen, QT-Verlängerung und Myokardinfarkt (auch mit tödlichem Ausgang) berichtet. Kardiale Nebenwirkungen traten bei Patienten mit Risikofaktoren oder kardialen Vorerkrankungen häufiger auf. Patienten mit Risikofaktoren (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes) oder kardialen Vorerkrankungen (z. B. früherer perkutaner Eingriff am Herzen, dokumentierte Erkrankung der Herzkranzgefäße), sollten sorgfältig auf klinische Anzeichen oder Symptome einer kardialen Dysfunktion wie Brustkorbschmerz, Atemnot und Diaphorese überwacht werden.
    - Falls sich derartige klinische Anzeichen oder Symptome entwickeln, wird den Ärzten empfohlen, die Anwendung von Dasatinib zu unterbrechen und die Notwendigkeit einer alternativen CML-spezifischen Behandlung zu erwägen. Nach Abklingen der Nebenwirkungen sollte vor der Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib eine funktionelle Beurteilung erfolgen. Die Behandlung mit Dasatinib kann bei leichten/mäßigen Nebenwirkungen (/= Grad 3) mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden. Patienten, die die Behandlung fortsetzen, sollten periodisch überwacht werden.
    - Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden nicht in die klinischen Studien eingeschlossen.
  - Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
    - BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden mit thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) in Verbindung gebracht, einschließlich Einzelfallberichten zu SPRYCEL^{ArgA8-/sup>. Wenn bei einem Patienten, der SPRYCEL^{ArgA8-/sup> erhält, Labor- oder klinische Befunde auftreten, welche mit einer TMA in Verbindung stehen, sollte die Behandlung mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> abgebrochen werden und die TMA einschließlich der ADAMTS13-Aktivität und anti-ADAMTS13-Antikörper sorgfältig überprüft werden. Wenn anti-ADAMTS13-Antikörper in Verbindung mit einer niedrigen ADAMTS13-Aktivität erhöht sind, sollte die Behandlung mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> nicht fortgesetzt werden.}}}}
  - Hepatitis-B-Reaktivierung
    - Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.
    - Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden, dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.}}
  - Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung bei Kindern und Jugendlichen
    - In pädiatrischen Studien mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> bei Imatinib-resistenten /-intoleranten Ph+- CML-CP Kindern und Jugendlichen und bei nicht vorbehandelten Kindern und Jugendlichen mit Ph+- CML-CP wurden nach mindestens 2-jähriger Behandlung behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung bei 6 Patienten (4,6%) berichtet. Bei einem Patienten war die Intensität schwerwiegend (Wachstumsverzögerung von Grad 3). Diese 6 Fälle schlossen Fälle von verzögertem Epiphysenschluss, Osteopenie, Wachstumsverzögerung und Gynäkomastie ein. Diese Ergebnisse sind im Zusammenhang mit chronischen Erkrankungen wie CML schwer zu interpretieren und erfordern eine langfristige Nachbeobachtung.}
    - In pädiatrischen Studien mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> in Kombination mit Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+- ALL wurden nach maximal 2 Jahren Behandlung bei einem Patienten (0,6%) behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung berichtet.}
    - Dieser Fall war eine Osteopenie von Grad 1.
- Sonstige Bestandteile
  - Lactose
    - Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Dasatinib erhöhen können
  - In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Dasatinib ein CYP3A4-Substrat ist. Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und Arzneimitteln oder Substanzen, die CYP3A4 stark hemmen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Ritonavir, Telithromycin, Grapefruitsaft), kann die Dasatinib-Exposition erhöhen. Daher sollte bei Patienten, die einen potenten CYP3A4-Inhibitor systemisch verabreicht bekommen, Dasatinib nicht gleichzeitig angewendet werden
  - In klinisch relevanten Konzentrationen beträgt die Plasmaproteinbindung von Dasatinib ungefähr 96% basierend auf In-vitro-Experimenten. Es wurden keine Studien zur Bewertung der Dasatinib-Interaktion mit anderen proteingebundenen Arzneimitteln durchgeführt. Das Potenzial zur Verdrängung und deren klinische Relevanz sind nicht bekannt.
- Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Dasatinib verringern können
  - Wenn Dasatinib nach 8-maliger täglicher abendlicher Anwendung von 600 mg Rifampicin, einem potenten CYP3A4-Induktor, gegeben wurde, verringerte sich die AUC von Dasatinib um 82%. Andere Arzneimittel, die eine CYP3A4-Aktivität induzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder pflanzliche Zubereitungen, die Hypericum perforatum, auch bekannt als Johanniskraut, enthalten) können ebenfalls den Stoffwechsel anregen und die Plasmakonzentration von Dasatinib verringern. Daher wird von der gleichzeitigen Anwendung potenter CYP3A4-Induktoren und Dasatinib abgeraten. Für Patienten, bei denen Rifampicin oder andere CYP3A4-Induktoren angezeigt sind, sollten alternative Arzneimittel mit geringerem Enzyminduktionspotenzial verwendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason, einem schwachen CYP3A4-Induktor, mit Dasatinib ist zulässig. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Dexamethason ist abzusehen, dass die AUC von Dasatinib um etwa 25% abnimmt, was wahrscheinlich klinisch nicht von Bedeutung ist.
  - Histamin-2-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren
    - Die langfristige Hemmung der Magensäuresekretion durch H₂-Antagonisten oder Protonenpumpeninhibitoren (z. B. Famotidin und Omeprazol) führt wahrscheinlich zu einer verringerten Dasatinib-Exposition. In einer Einzeldosisstudie mit gesunden Probanden führte die Anwendung von Famotidin 10 Stunden vor einer Einzeldosis SPRYCEL^{ArgA8-/sup> zu einer Verringerung der Dasatinib-Exposition um 61%. In einer Studie mit 14 gesunden Probanden führte die Anwendung einer einzelnen 100 mg-Dosis von SPRYCEL^{ArgA8-/sup> 22 Stunden nach einer 4-tägigen 40 mg-Dosis von Omeprazol im Steady-State zu einer Verringerung der AUC von Dasatinib um 43% und der C_max von Dasatinib um 42%. Bei Patienten, die mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> behandelt werden, sollte statt H₂-Antagonisten oder Protonenpumpeninhibitoren die Verwendung von Antazida in Betracht gezogen werden.}}}
  - Antazida
    - Daten aus nicht-klinischen Studien zeigen, dass die Löslichkeit von Dasatinib pH-abhängig ist. Bei gesunden Probanden waren nach der gleichzeitigen Anwendung von Aluminiumhydroxid-/Magnesiumhydroxid-Antazida und SPRYCEL^{ArgA8-/sup> die AUC einer Einzeldosis SPRYCEL^{ArgA8-/sup> um 55% und die C_max um 58% reduziert. Wenn aber Antazida 2 Stunden vor einer Einzeldosis SPRYCEL^{ArgA8-/sup> gegeben wurden, ergaben sich keine relevanten Veränderungen der Dasatinib-Konzentration oder -Exposition. Antazida können also bis 2 Stunden vor oder ab 2 Stunden nach SPRYCEL^{ArgA8-/sup> angewendet werden.}}}}
- Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Dasatinib verändert werden können
  - Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem CYP3A4-Substrat kann die Exposition gegenüber dem CYP3A4-Substrat erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden stiegen nach einer Einzeldosis von 100 mg Dasatinib die AUC und die C_max-Exposition von Simvastatin, einem bekannten CYP3A4-Substrat, um 20 bzw. 37%. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass der Effekt nach mehrfacher Dosierung von Dasatinib größer ist. Deshalb sollten CYP3A4-Substrate mit bekanntermaßen geringer therapeutischer Breite (z. B. Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil oder Ergotalkaloide [Ergotamin, Dihydroergotamin]) bei Patienten, die Dasatinib erhalten, mit Vorsicht angewendet werden.
  - In-vitro-Studien zeigen ein mögliches Risiko einer Interaktion mit CYP2C8-Substraten, wie z. B. Glitazonen, auf.
- Kinder und Jugendliche
  - Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- SPRYCEL^{ArgA8-/sup> hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Dasatinib Nebenwirkungen wie Schwindelgefühl oder unscharfes Sehen auftreten können. Daher ist beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.}
Überdosierung
- Die Erfahrungen zur Überdosierung von SPRYCEL^{ArgA8-/sup> in klinischen Studien sind auf Einzelfälle beschränkt. Die höchste Überdosierung wurde bei zwei Patienten mit 280 mg pro Tag über eine Woche berichtet und bei beiden Patienten trat eine signifikante Abnahme der Thrombozytenzahl auf.}
- Da Dasatinib mit Myelosuppression vom Grad 3 oder 4 einhergeht, müssen Patienten, die mehr als die empfohlene Dosis einnehmen, engmaschig auf Myelosuppression überwacht werden und eine geeignete unterstützende Behandlung erhalten.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
- Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Dasatinib eine sehr zuverlässige Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden.
Schwangerschaft
- Basierend auf Erfahrungen aus der Anwendung am Menschen besteht der Verdacht, dass Dasatinib kongenitale Missbildungen einschließlich Defekte des Neuralrohrs hervorruft. Die Anwendung von Dasatinib in der Schwangerschaft kann schädliche pharmakologische Effekte auf den Fötus haben. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt.
- SPRYCEL^{ArgA8-/sup> darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert eine Behandlung mit Dasatinib. Bei einer Anwendung von SPRYCEL^{ArgA8-/sup> während der Schwangerschaft muss die Patientin über die potenziellen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.}}
Fertilität
- In Tierstudien wurde die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten durch die Behandlung mit Dasatinib nicht beeinflusst. Ärzte und medizinisches Fachpersonal sollten männliche Patienten im zeugungsfähigen Alter über die möglichen Auswirkungen von SPRYCEL^{ArgA8-/sup> auf die Fruchtbarkeit beraten. Diese Beratung kann die Überlegung einer Spermakonservierung beinhalten.}

Stillzeithinweise

Es gibt nur unzureichende/eingeschränkte Informationen zur Exkretion von Dasatinib in die Muttermilch von Menschen und Tieren. Physikalisch-chemische und die verfügbaren pharmakodynamischen/toxikologischen Daten lassen darauf schließen, dass Dasatinib in die Muttermilch übergeht, so dass ein Risiko für Säuglinge nicht ausgeschlossen werden kann.
Während der Behandlung mit SPRYCEL^{ArgA8-/sup> sollte das Stillen eingestellt werden.}

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Der Arzneistoff führt wahrscheinlich zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was in der Folge Torsade de pointes auslösen kann, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter). Die Anwendung sollte nur unter Vorsicht und regelmäßiger, engmaschiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

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