Orfiril Chrono 300mg Retar (2X100 St)

Hersteller Desitin Arzneimittel GmbH
Wirkstoff Wirkstoffkombination
Wirkstoff Menge Info
ATC Code N03AG01
Preis 37,93 €
Menge 2X100 St
Darreichung (DAR) RET
Norm N3
Orfiril Chrono 300mg Retar (2X100 St)

Medikamente Prospekt

Valproat, Natriumsalz100mg
(H)Acesulfam, KaliumsalzHilfsstoff
(H)Dibutyl sebacatHilfsstoff
(H)Eudragit E 100Hilfsstoff
(H)Hypromellose 15000Hilfsstoff
(H)Hypromellose 4000Hilfsstoff
(H)Magnesium stearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]Hilfsstoff
(H)Natrium dodecylsulfatHilfsstoff
(H)Silicium dioxid 1-WasserHilfsstoff
(H)Titan dioxidHilfsstoff
(H)Gesamt Natrium IonZusatzangabe41.4mg
[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Valproinsäure - peroral

  • Überempfindlichkeit gegen Valproinsäure oder ihre Salze
  • Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese
  • manifeste schwerwiegende Leber- und Pankreasfunktionsstörungen
  • Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäure-Therapie bei Geschwistern
  • Porphyrie
  • Blutgerinnungsstörungen
  • bekannte Störungen des Harnstoffzyklus
  • mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierende Kerngen verursacht sind (z.B. Alpers-Huttenlocher-Syndrom)
  • Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung bei Kindern im Alter < 2 Jahren
  • unbehandelter systemischer primärer Carnitinmangel
  • Behandlung von Epilepsie
    • kontraindiziert während der Schwangerschaft
      • außer es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung
    • kontraindiziert bei Frauen im gebärfähigen Alter
      • außer die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten
  • Behandlung von bipolaren Störungen
    • kontraindiziert während der Schwangerschaft
    • kontraindiziert bei Frauen im gebärfähigen Alter
      • außer die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten

    •  

Art der Anwendung



  • magensaftresistente Retardtabletten möglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) einnehmen

Dosierung



  • generalisierte Anfälle in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen, fokale und sekundär-generalisierte Anfälle, Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, wenn diese auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen
    • Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter
      • Einleiten der Behandlung von einem in der Therapie mit Epilepsie erfahrenen Spezialisten
      • Anwendung nur, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden
      • Nutzen und Risiken der Therapie in regelmäßigen Abständen abwägen
      • Anwendung vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigst wirksamen Dosis, möglichst als Retardformulierung (Vermeidung hoher Spitzenkonzentrationen im Plasma)
      • tägl. Dosis in mind. zwei Einzeldosen aufteilen
    • über Einstellung, Behandlungsdauer und Absetzen sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropädiater) entscheiden
    • Dosierung ist individuell vom (Fach)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren (Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung anstreben, besonders auch in der Schwangerschaft)
    • einschleichend dosieren bis zur optimal wirksamen Dosis
    • Behandlungsdauer
      • Langzeittherapie
      • individuell verschieden und vom behandelnden Arzt festzulegen
    • Dosisreduktion und Absetzen der Medikation
      • frühestens nach 2 - 3jähriger Anfallsfreiheit
      • schrittweise Dosisreduktion über 1 - 2 Jahre
      • Kinder: können der Dosis pro kg KG (Körpergewicht) entwachsen, anstelle altersgemäßer Dosisanpassung (EEG-Befund sollte sich nicht verschlechtern)
    • Monotherapie
      • initial: 5 - 10 mg Valproinsäure / kg KG
      • danach: Dosissteigerung um etwa 5 mg Valproinsäure / kg KG alle 4 - 7 Tage
        • volle Wirkung in einigen Fällen erst nach 4 - 6 Wochen, Tagesdosen deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus steigern
      • mittlere Tagesdosis während der Langzeitbehandlung
        • Erwachsene u. ältere Patienten: 34,6 mg Natriumvalproat / kg KG
        • Jugendliche: 28,85 mg Natriumvalproat / kg KG
        • Kinder: 23,1 mg Natriumvalproat / kg KG
      • entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:
        • Erwachsene, >/= ca. 60 kg KG
          • 4 - 7 Retardtabletten (1200 - 2100 mg / Tag)
        • Jugendliche (>/= 14 Jahre), ca. 40 - 60 kg KG
          • 3 - 5 Retardtabletten (1000 - 1500 mg / Tag)
        • Kinder (7 - 14 Jahre), ca. 25 - 40 kg KG
          • 2 +AL0- - 4 Retardtabletten (750 - 1200 mg / Tag)
        • Kinder (3 - 6 Jahre): ca. 15 - 25 kg KG
          • 1 +AL0- - 2 +AL0- Retardtabletten (450 - 750 mg / Tag)
        • Kinder (< 3 Jahre)
          • wegen des zu hohen Wirkstoffgehaltes nicht geeignet
          • andere Darreichungsformen und Dosisstärken stehen zur Verfügung
    • Kombinations- oder Substitutions-Therapie
      • Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, bes. des Phenobarbitals, unverzüglich vermindern
      • ggf. ausschleichendes Absetzen der vorausgegangenen Medikation
      • etwa 4 - 6 Wochen nach letzter Einnahme des Antiepileptikums Serumspiegel der Valproinsäure kontrollieren und Tagesdosis ggf. reduzieren (enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika reversibel)
      • max. Serumkonzentration (bestimmt vor der 1. Tagesdosis): 100 +ALU-g Valproinsäure / ml

Dosisanpassung

  • Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinämie
    • Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht ziehen u. Dosis ggf. reduzieren
    • entscheidend für eine Dosisanpassung ist das klinische Bild, da Bestimmung der Valproinsäure-Gesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen führen kann
    • Die Tagesdosis wird auf 1 - 2 Einzelgaben verteilt
      • die erforderliche Anzahl wird im Einzelfall vom behandelnden Arzt genau festgelegt
  • Umstellung von konventionellen valproinsäurehaltigen Arzneimitteln auf Valproinsäure-Retardtabletten
    • bisherige Behandlung mit konventionellen Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln schrittweise ersetzen, bis die Behandlung mit Einzelgaben des Arzneimittels fortgeführt werden kann
    • individuelle Umstellung durch den Arzt (abhängig von Serumspiegel und klinischem Bild)
  • Kinder und Jugendliche
    • valproinsäurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefällen Mittel erster Wahl zur Behandlung der Epilepsie
    • Anwendung nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Monotherapie

Indikation



  • generalisierte Anfälle in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen
  • fokale und sekundär-generalisierte Anfälle
  • Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen
  • Hinweise:
    • bei Kleinkindern sind Valproinsäure-haltige Arzneimittel nur in Ausnahmefällen Mittel erster Wahl, Anwendung nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Monotherapie
    • bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsäure zu achten

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Valproinsäure - peroral

  • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • myelodysplastisches Syndrom
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • leichte, vollständig reversible Knochenmarkdepression
      • Thrombozytopenie
        • bildet sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsäure vollständig zurück
      • Leukopenie
        • bildet sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsäure vollständig zurück
      • Anämie
      • Blutungen/Hämorrhagie
        • besonders zu Beginn der Behandlung
        • Valproinsäure kann zu einer erniedrigten Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII führen sowie die sekundäre Phase der Plättchenaggregation hemmen und dadurch eine verlängerte Blutungszeit bedingen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Panzytopenie
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Abnahme des Fibrinogens
      • makrozytäre Anämie / Makrozytose
        • meist ohne klinische Symptome und insbesondere bei hohen Dosen
      • Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion einschließlich
        • Anämie oder Aplasie der roten Zelllinie
        • Lymphopenie
        • Neutropenie
        • Agranulozytose
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Lymphozytose
  • Erkrankungen des Immunsystems
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • systemischer Lupus erythematodes
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • allergische Reaktionen
  • Endokrine Erkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Hyperandrogenisums
        • Hirsutismus
        • Virilismus
        • Akne
        • Haarausfall mit dem bei Männern typischen Erscheinungsbild
        • erhöhter Androgenspiegel
      • Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Hypothyreose
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Hyperammonämie
        • isolierte und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne Veränderung der Leberfunktionsparameter möglich, die keinen Therapieabbruch erfordert
        • zusätzlich jedoch Fälle berichtett, bei denen neurologische Symptome auftreten
          • in diesen Fällen sollten weitere Untersuchungen erfolgen
        • bei Auftreten einer symptomatischen Hyperammonämie Valproinsäure absetzen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Gewichtszunahme (Risikofaktor für polyzystisch-ovarielles Syndrom, daher sorgfältige Überwachung nötig)
      • Gewichtsabnahme
      • erhöhter Appetit
      • Appetitlosigkeit
      • Hyponatriämie
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Hyperinsulinämie
      • Adipositas
      • Porphyrie
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Hypocarnitinämie
      • Berichte über verminderte Biotindase-Aktivität und Biotin-Mangel bei Kindern
  • Psychiatrische Störungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Verwirrtheitszustände
      • Halluzinationen
      • Aggression (hauptsächlich bei Kindern beobachtet)
      • Agiertheit (hauptsächlich bei Kindern beobachtet)
      • Aufmerksamkeitstörungen (hauptsächlich bei Kindern beobachtet)
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Hyperaktivität
      • Reizbarkeit
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • abnormales Verhalten (hauptsächlich bei Kindern beobachtet)
      • psychomotorische Hyperaktivität (hauptsächlich bei Kindern beobachtet)
      • Lernschwäche (hauptsächlich bei Kindern beobachtet)
  • Erkrankungen des Nervensystems
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Tremor
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Benommenheit
      • Müdigkeit/Schläfrigkeit
      • Schwindel
      • eingeschränktes Erinnerungsvermögen
      • Nystagmus
      • Parästhesien
      • Kopfschmerzen
      • Ataxie
      • Apathie
      • extrapyramidale Störungen (z.T. irreversibel), reversibles Parkinson-Syndrom
      • Stupor
      • Konvulsionen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Spastizität
      • Koma
      • Lethargie
      • Enzephalopathien
        • kurz nach Anwendung von Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln Enzephalopathie beobachtet, deren Pathogenese nicht geklärt ist und die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist
          • dabei in einigen Fällen erhöhte Ammoniakspiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben
        • Symptome bildeten sich bei Behandlungsende oder Dosisreduktion zurück, selten jedoch chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie Störungen höherer kortikaler Funktionen
          • v.a. bei höherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika
          • Pathogenese nicht ausreichend geklärt
        • Zeichen einer Hirnschädigung; bei Langzeittherapie mit Valproat zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin oder Topiramat
          • vermehrte Krampfanfälle
          • Antriebslosigkeit
          • Stupor
          • Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie)
          • Bewegungsstörungen (Choreatiforme Dyskinesien)
          • schwere Allgemeinveränderungen im EEG
      • Verschlimmerung von Krampfanfällen
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • kognitive Störungen
      • reversible Demenz, in Assoziation mit reversibler zerebraler Atrophie
      • Hyperammonämie in Assoziation mit neurologischen Symptomen
      • Doppeltsehen
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Sedierung
      • Verschlechterung des Anfallsleidens
  • Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Hörverlust / Taubheit (zum Teil irreversibel)
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Tinnitus
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Pleuraerguss
  • Gefäßerkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Vaskulitis
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Übelkeit
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Erbrechen
      • Zahnfleischerkrankung (hauptsächlich Gingivahyperplasie)
      • Stomatitis
      • Diarrhoe
      • Oberbauchbeschwerden
        • besonders zu Beginn der Behandlung, die sich gewöhnlich trotz Beibehaltens der Therapie nach wenigen Tagen zurückbildeten
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Schädigung der Bauchspeicheldrüse, teilweise mit tödlichem Verlauf
      • Hypersalivation (besonders zu Beginn der Behandlung)
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Erhöhung der Leberenzyme
      • dosisunabhängig auftretende, schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberfunktionsstörungen
        • deutlich erhöhtes Risiko bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika
        • deutlich erhöhtes Risiko während der ersten 6 Behandlungsmonate
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Überempfindlichkeit,
      • vorübergehender/dosisabhängiger Haarausfall
        • beim Nachwachsen lockigeres Haar
      • Veränderung in der Haarpigmentierung, z.B. Ergrauen
      • Nagel - und Nagelbetterkrankung
      • Dünnerwerden des Haares
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Angioödem
      • periphere Ödeme, besonders zu Beginn der Behandlung
      • Hautausschlag
      • Veränderungen der Haare (wie z.B. abnormes Haarwachstum)
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • toxische epidermale Nekrolyse
      • Stevens-Johnson-Syndrom
      • Syndrom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
      • kutane Reaktionen, z.B. exanthematöser Ausschlag, Erythema multiforme
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Hirsutismus, z.B. aufgrund des polyzystischen Ovarialsyndroms
  • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Rhabdomyolyse
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Abnahme der Knochendichte unter dem Bild von Osteoporose
        • bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Valproat eine lange Zeit angewendet haben
        • Mechanismus, über den Valproat den Knochenstoffwechsel beeinflusst, nicht bekannt
  • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Harninkontinenz
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Nierenversagen
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Fanconi-Syndrom
        • metabolische Azidose
        • Phosphaturie
        • Aminoazidurie
        • Glucosurie
      • Enuresis
      • tubulointerstitielle Nephritis
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Enuresis nocturna bei Kindern
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • interstitielle Nephritis
      • Verschlechterung der Nierenfunktion
      • Nierenversagen
  • Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • unregelmäßige Menstruation
      • Dysmenorrhoe
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Amenorrhoe
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • erhöhte Testosteronspiegel
      • polyzystische Ovarien
      • Unfruchtbarkeit bei Männern
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • gestörte Spermatogenese (mit reduzierter Spermienzahl und / oder -motalität)
  • Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • angeborene Missblidungen und Enwicklungsstörungen
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • minderschwere periphere Ödeme
      • Hypothermie
  • Untersuchungen
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • erniedrigte Spiegel des insulinartigen Wachstumsfaktor-Bindungsproteins
      • verlängerte Blutungszeit
        • Valproinsäure kann zu einer erniedrigten Konzentration von mind. einem Gerinnungsfaktor führen, sowie die sekundäre Phase der Plättchenaggregation hemmen
        • dies kann zu veränderten Koaglulationstest-Resultaten führen (verlängerte Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Thrombinzeit, oder INR)
      • Biotin/Biotinidase-Mangel
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • veränderte Schilddrüsenfunktionsparameter (klinische Relevanz unklar)
  • Kinder und Jugendliche
    • einige Nebenwirkungen sind schwerwiegender oder werden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen beobachtet
    • bei Säuglingen und Kleinkindern, v.a. im Alter von unter 3 Jahren, besteht besonderes Risiko für schwere Leberschäden
    • Kleinkinder haben zudem ein besonderes Risiko für eine Pankreatitis
    • diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab
    • psychiatrische Störungen wie Aggression, Agitiertheit, Aufmerksamkeitsstörungen, abnormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität und Lernschwäche hauptsächlich bei Kindern beobachtet

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Valproinsäure - peroral

  • darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:
    • Kleinkindern, bei denen die gleichzeitige Behandlung mit mehreren Antiepileptika erforderlich ist
    • mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen
    • Knochenmarkschädigung
    • metabolischen Erkrankungen, insbesondere angeborener Enzymopathie
    • Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie
    • systemischem Lupus erythematodes
  • Leber- und / oder Pankreasschädigung
    • gelegentlich schwere Schädigungen der Leber mit tödlichem Ausgang aufgetreten, selten Schädigungen des Pankreas beobachtet
      • am häufigsten betroffen: Säuglinge und Kleinkinder < 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen und neurologische Störungen in Kombination mit anderen Antiepileptika leiden
    • erhöhtes Risiko einer Leber- oder Pankreasschädigung
      • bei Kombinationsbehandlung mit mehreren Antiepileptika
      • wenn zusätzlich vorliegt
        • Hirnschädigung
        • mentale Retardierung
        • angeborene Stoffwechselerkrankung, einschließlich mitochondriale Erkrankungen, wie
          • Carnitinmangel
          • Störungen des Harnstoffzyklus
          • POLG-Mutationen
        • degenerative Erkrankung
      • bei diesen Patienten sollte Anwendung der Valproinsäure mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen
    • Leberschäden in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet
      • insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche
      • bei Kindern über 3 Jahre und vor allem jenseits des 15. Lebensjahres nimmt die Häufigkeit der Erkrankungen beträchtlich ab
    • Pankreatitis
      • seltene Berichte über schwere Pankreatitis, die tödlich verlaufen kann
      • gefährdet sind insbesondere Kleinkinder, wobei sich das Risiko mit zunehmendem Alter verringert
      • schwere Krampfanfälle und neurologische Störungen in Kombination mit anderen Antiepileptika können Risikofaktoren sein
      • Patienten mit akuten Bauchschmerzen während der Behandlung mit Valproinsäure unverzüglich untersuchen
        • falls eine Pankreatitis vorliegt Behandlung mit Valproinsäure stoppen
    • Verlauf dieser Erkrankungen kann letal sein
      • gemeinsames Auftreten von Hepatitis und Pankreatitis erhöht das Risiko eines letalen Verlaufs
    • Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung
      • bei Leberschädigung zeigen sich klinische Auffälligkeiten zumeist schon vor der Veränderung von Laborwerten
        • andererseits können die Werte der Leberenzyme besonders zu Behandlungsbeginn auch unabhängig von einer Leberfunktionsstörung vorübergehend erhöht sein
        • engmaschiger klinischer Überwachung der Patienten kommt deshalb größere Bedeutung zu als den Laborbefunden
      • schwerwiegenden oder tödlichen Leber- und/oder Pankreasschädigungen können unspezifische Symptome (meist plötzlich auftretend) vorausgehen, wie
        • erneutes Auftreten oder Zunahme der Häufigkeit bzw. der Schwere von epileptischen Anfällen
        • Müdigkeit
        • Schlappheit
        • Teilnahmslosigkeit
        • Bewusstseinsstörungen
        • Verwirrtheit
        • Unruhe
        • Bewegungsstörungen
        • körperliches Unwohlsein und Schwächegefühl
        • Appetitverlust
        • Abneigung gegen gewohnte Speisen
        • Abneigung gegen Valproinsäure
        • Übelkeit, Erbrechen
        • Fieber
        • Bauch- / Oberbauchbeschwerden
        • Lethargie
        • Schläfrigkeit
        • insbesondere bei Leberschädigung, auffällig häufig Hämatome/Epistaxis, Nasenbluten
        • unterschiedlich lokalisierte oder generalisierte Ödeme (auch Ödeme der Augenlider / unteren Extremitäten)
        • Ikterus
      • Patienten bzw. Bezugspersonen sind auf mögliche Zeichen einer Leber- und / oder Pankreasschädigung hinzuweisen und anzuweisen, bei klinischen Auffälligkeiten sofort den behandelnden Arzt zu informieren
        • vor allem Säuglinge und Kleinkinder sollten hinsichtlich dieser Anzeichen ärztlich engmaschig überwacht werden
      • sind oben erwähnte Beschwerden anhaltend oder schwerwiegend
        • gründliche Untersuchung vornehmen
        • entsprechende Laboruntersuchungen vornehmen
          • da Blutwerte bei Erkrankung nicht in allen Fällen auffällig sind, sollte sich behandelnder Arzt nicht ausschließlich auf veränderte Blutwerte verlassen
          • insbesondere zu Beginn der Behandlung können in Einzelfällen Werte der Leberenzyme auch unabhängig von einer Leberfunktionsstörung vorübergehend erhöht sein
            • deshalb stets Anamnese und klinisches Bild von entscheidender Bedeutung für die Beurteilung
            • klinischen Überwachung der Patienten kommt deshalb größere Bedeutung zu als den Laborbefunden
      • falls zusätzlich begleitend Salicylate eingenommen werden
        • sollten diese als Vorsichtsmaßnahme abgesetzt werden, da sie über denselben Weg wie Valproinsäure metabolisiert werden
        • durch Valproinsäure verursachte Hepatotoxizität kann sehr stark dem Reye-Syndrom ähneln, gleichzeitige Anwendung sollte auch deshalb gestoppt werden
    • Maßnahmen zur Früherkennung einer Leberschädigung und/oder Pankreasschädigung
      • vor Behandlungsbeginn ausführliche klinische Untersuchung durchführen, insbesondere hinsichtlich
        • Stoffwechselstörungenbeim Patienten und in der Familie
        • Hepatopathien beim Patienten und in der Familie
        • Pankreasaffektionen beim Patienten und in der Familie
        • Gerinnungsstörungen beim Patienten und in der Familie
        • klinische und laborchemische Untersuchungen, z.B.
          • Blutbild mit Thrombozyten
          • Bilirubin
          • SGOT
          • SGPT
          • gamma-GT
          • alkalischer Phosphatase
          • Lipase
          • alpha-Amylase im Blut
          • Blutzucker
          • Gesamteiweiß
          • INR
          • PTT
          • Fibrinogen
          • Gerinnungsfaktoren
      • vier Wochen nach Behandlungsbeginn sollte eine laborchemische Kontrolle mit Bestimmung der Gerinnungsparameter wie INR und PTT, SGOT, SGPT, Bilirubin und Amylase durchgeführt werden
      • weitere Laborkontrollen bei den Arztbesuchen
        • bei klinisch unauffälligen Kindern
          • Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT
          • bei jeder zweiten ärztlichen Untersuchung außerdem die Gerinnungsparameter
        • bei klinisch unauffälligen Patienten mit krankhaft erhöhten 4-Wochen-Werten
          • Verlaufskontrolle dreimal im Abstand von max. 2 Wochen, dann einmal pro Monat bis zum 6. Behandlungsmonat durchgeführen
        • bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen
          • im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn
            • Blutbild (inklusive Thrombozyten)
            • Leberwerte
            • Pankreasfunktionstests
        • nach 12-monatiger Therapie ohne Auffälligkeiten nur noch 2 - 3 ärztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich
        • bei Änderungen der Begleitmedikation (Dosissteigerung oder Hinzunahme), von denen bekannt ist, dass sie sich auf die Leber auswirken
          • Überwachung der Leberfunktion ggf. wieder aufnehmen
      • Patienten engmaschig überwachen (besonders bei Fieber)
      • in den ersten 6 Behandlungsmonaten sollten Patienten bzw. deren Eltern und behandelnder Arzt engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:
        • erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn
        • erste ärztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen
        • danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52
        • Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34
      • Eltern sind auf mögliche Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung hinzuweisen und angehalten, bei klinischen Auffälligkeiten unabhängig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren
    • sofortigen Therapieabbruch erwägen bei
      • nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbefindens
      • klinischen Zeichen einer Leber- und / oder Pankreasschädigung
      • Gerinnungsstörung/Blutungsneigung
      • mehr als 2- bis 3-facher Erhöhung der Lebertransaminasen (SGPT oder SGOT) auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken)
      • leichter (1 - 1,5) Erhöhung der Lebertransaminasen (SGPT oder SGOT) bei gleichzeitigem, akut fieberhaftem Infekt
      • ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus
  • Schwangerschaftsverhütungsprogramm
    • Valproat hat ein hohes teratogenes Potenzial, und bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, besteht ein hohes Risiko für angeborene Missbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen
    • Valproat ist in folgenden Fällen kontraindiziert
      • Behandlung von Epilepsie
        • während der Schwangerschaft
          • außer es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung
        • bei Frauen im gebärfähigen Alter
          • außer die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten
      • Behandlung von bipolaren Störungen
        • während der Schwangerschaft
        • bei Frauen im gebärfähigen Alter
          • außer die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten
    • Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms
      • der verordnende Arzt muss sicherstellen dass
        • die jeweils individuellen Umstände der Patientin berücksichtigt werden, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung sicherzustellen, und dass Therapieoptionen besprochen werden und gewährleistet ist, dass sie sich der Risiken bewusst ist und die Maßnahmen verstanden hat, die zur Minimierung der Risiken erforderlich sind
        • alle Patientinnen hinsichtlich ihrer Gebärfähigkeit eingeschätzt werden
        • die Patientin die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen verstanden und bestätigt hat, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind
        • die Patientin die Notwendigkeit versteht, sich vor Beginn und (soweit erforderlich) während der Behandlung Schwangerschaftstests zu unterziehen
        • die Patientin bezüglich Empfängnisverhütung beraten wird und dass die Patientin in der Lage ist, während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden
        • die Patientin die Notwendigkeit einer regelmäßigen (mindestens jährlichen) Überprüfung der Behandlung versteht, die von einem in der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrenen Spezialisten durchzuführen ist
        • die Patientin die Notwendigkeit versteht, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um eine rechtzeitige Diskussion und Umstellung auf alternative Behandlungsoptionen, noch vor der Empfängnis und vor Beendigung der Empfängnisverhütung, sicherzustellen
        • die Patientin die Notwendigkeit versteht, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen
        • die Patientin den Leitfaden für Patienten erhalten hat
        • die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Valproat verstanden hat (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung)
      • diese Bedingungen treffen auch auf Frauen zu, die zurzeit nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dem verordnenden Arzt liegen triftige Gründe vor, die eine mögliche Schwangerschaft ausschließen
    • Mädchen
      • der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass
        • die Eltern / Betreuer von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, den Spezialisten zu informieren, sobald beim Mädchen, das Valproat anwendet, die erste Regelblutung einsetzt
        • die Eltern / Betreuer von Mädchen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, umfassend über die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen informiert werden, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind
      • bei Patientinnen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, muss der verordnende Spezialist die Notwendigkeit der Therapie mit Valproat jährlich neu beurteilen und alternative Behandlungsoptionen in Erwägung ziehen
        • stellt Valproat die einzige geeignete Behandlungsoption dar, müssen die notwendige Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden und alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden
        • der Spezialist sollte alles daransetzen, Mädchen auf alternative Behandlungen umzustellen, bevor sie das Erwachsenenalter erreichen
    • Schwangerschaftstest
      • vor Beginn der Behandlung mit Valproat muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden
      • um eine unbeabsichtigte Anwendung während einer Schwangerschaft auszuschließen
        • Behandlungsbeginn mit Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter erst wenn ein zuvor durchgeführter Schwangerschaftstest (Blutplasma-basierter Schwangerschaftstest) negativ ausgefallen ist und das Ergebnis durch medizinisches Fachpersonal bestätigt wurde
    • Empfängnisverhütung
      • Frauen im gebärfähigen Alter, denen Valproat verschrieben wird, müssen während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden
        • müssen umfassend über schwangerschaftsverhütende Maßnahmen informiert werden und sollten an eine Beratungsstelle zur Empfängnisverhütung verwiesen werden, wenn sie keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden
      • mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (vorzugsweise eine anwenderunabhängige Form der Verhütung, wie etwa ein Intrauterinpessar oder Implantat) oder zwei einander ergänzende Formen der Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, sind anzuwenden
      • Wahl der Verhütungsmethode
        • individuelle Umstände der Patientin zu berücksichtigen
          • wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung und Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen
      • selbst bei vorliegender Amenorrhö muss die Patientin sämtliche Empfehlungen für eine zuverlässige Verhütung befolgen
    • östrogenhaltige Mittel
      • gleichzeitige Anwendung mit östrogenhaltigen Mitteln, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen
      • verordnender Arzt sollte zu Beginn bzw. beim Beenden der Anwendung von östrogenhaltigen Mitteln das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle bzw. Kontrolle der Stimmungslage) überwachen
      • auf der anderen Seite kommt es durch Valproat nicht zu einer verminderten Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva
    • jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Spezialisten
      • der Spezialist
        • hat mindestens einmal jährlich eine Beurteilung vorzunehmen, ob Valproat die geeignete Behandlung für die Patientin darstellt
        • sollte das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung mit der Patientin besprechen und sicherstellen, dass sie den Inhalt verstanden hat
    • Schwangerschaftsplanung
      • Epilepsie
        • für die Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen
          • es sollte alles daran gesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird, auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen
            • ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen
      • bipolare Störung
        • für die Indikation bipolare Störungen muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von bipolaren Störungen erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen
          • es sollte alles daran gesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird, auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen
    • Schwangerschaft
      • wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird
        • unverzüglich an einen Spezialisten überweisen
          • damit die Behandlung mit Valproat erneut beurteilt und alternative Optionen erwogen werden können
      • Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann
    • Apotheker müssen sicherstellen
      • dass die Patientenkarte bei jeder Abgabe von Valproat ausgehändigt wird und dass die Patientinnen deren Inhalt verstehen
      • dass Patientinnen darüber informiert sind, die Anwendung von Valproat nicht abzubrechen und im Falle einer geplanten oder vermuteten Schwangerschaft unverzüglich einen Spezialisten aufzusuchen
    • Schulungsmaterial
      • um Angehörigen von Gesundheitsberufen und Patientinnen dabei zu helfen, eine Valproat-Exposition während der Schwangerschaft zu vermeiden, stellt der Zulassungsinhaber Schulungsmaterial zur Verfügung, enthält
        • entsprechende Warnhinweise
        • Leitlinien zur Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter
        • Einzelheiten zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm
      • allen Frauen im gebärfähigen Alter ist auszuhändigen
        • Leitfaden für Patienten
        • Patientenkarte
      • jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung
        • ist vom Spezialisten zu verwenden
          • zu Behandlungsbeginn
          • während jeder jährlichen Beurteilung der Behandlung mit Valproat
  • Suizidgedanken und suizidales Verhalten
    • Berichte über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden
    • Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika
      • zeigte leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten
      • verfügbare Daten schließen Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Valproinsäure nicht aus
    • Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung nicht bekannt
    • Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden
    • Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten
  • Carbapeneme
    • gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure / Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen
  • Alkohol
    • während der Behandlung mit Valproat sollte Alkohol vermieden werden
  • Migräneprophylaxe
    • Valproinsäure darf nicht zur Migräneprophylaxe angewendet werden
  • Blutgerinnung
    • neben routinemäßiger Überwachung des Gerinnungsstatus den Gerinnungsstatus (inkl. Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsparametern) überprüfen:
      • vor chirurgischen Eingriffen
      • bei Zahnextraktion
      • bei spontanen Hämatomen und Blutungen
    • bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten
      • engmaschige Kontrolle des INR-Wertes empfohlen
    • bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsäure
      • kann Blutungsneigung verstärkt sein
      • regelmäßige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich
        • Bestimmung der Blutungszeit
        • Bestimmung der Blutplättchenzahl)
      • gleichzeitige Einnahme von Valproinsäure und Acetylsalicylsäure sollte bei Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen
  • Knochenmarkschädigung
    • Patienten mit vorausgegangener Knochenmarkschädigung müssen streng überwacht werden
  • enzymatische Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie
    • unter der Behandlung mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) kommen
    • Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsäure bestimmen, gegebenenfalls
      Dosis reduzieren, beim Auftreten von Symptomen wie
      • Apathie
      • Somnolenz
      • Erbrechen
      • Hypotension
      • Zunahme der Anfallsfrequenz unter Therapie mit Valproinsäure
    • bei bestehender symptomatischer Hyperammonämie
      • Valproinsäure absetzen
      • Absetzen sollte unter Verabreichung einer entsprechenden Dosis eines anderen Antikonvulsivums erfolgen
    • bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus
      • sollte vor Behandlungsbeginn aufgrund des Risikos einer Hyperammonämie unter Valproat eine Untersuchung des Stoffwechsels durchgeführt werden
  • gastrointestinale Symptome
    • zu Beginn einer Valproinsäure-Behandlung kann selten auch eine harmlose, meist vorübergehende Übelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten
      • bildet sich von selbst oder bei Dosisverringerung wieder zurück
      • empfohlen, keine kohlensäurehaltigen Getränke wie z.B. Mineralwasser mit der Valproin-Lösung einzunehmen
  • Schilddrüsenhormone
    • in Abhängigkeit von der Plasmakonzentration führt Valproat zur Verdrängung von Schilddrüsenhormonen aus der Proteinbindung und zu rascherer Metabolisierung
      • fälschlicherweise kann ein Verdacht auf Hypothyreose entstehen
  • eingeschränkte Nierenfunktion oder Hypoproteinämie
    • bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Hypoproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend reduziert werden
    • bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten
      • Valproat ist dialysierbar
      • kann erforderlich sein, die Dosis zu erhöhen
      • da die Überwachung der Plasmakonzentration allein irreführend sein kann, sollte die Dosisanpassung entsprechend dem klinischen Bild erfolgen
  • Gewichtszunahme
    • Patienten sollten auf eine mögliche Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung hingewiesen werden
    • geeignete Maßnahmen zur Gewichtskontrolle sind zu ergreifen
    • Gewichtszunahme kann ein Risikofaktor für ein polyzystisches Ovarialsyndrom sein
  • HIV-Replikation
    • einzelne in-vitro Studien zeigten stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf Replikation von HI-Viren
      • dieser in vitro-Effekt ist gering ausgeprägt und abhängig von den eingesetzten experimentellen Modellen und/oder individuellen Reaktionen gegenüber Natriumvalproat auf zellulärer Ebene
      • klinische Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht bekannt
    • diese Ergebnisse sollten dennoch bei HIV-positiven Patienten, die Natriumvalproat erhalten, in die Bewertung von Ergebnissen der routinemäßigen Bestimmung der Virusbelastung einbezogen werden
  • Reaktionen des Immunsystems
    • obwohl Störungen des Immunsystems während der Anwendung von Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln nur selten beobachtet wurden, sollen diese bei Patienten mit einem systemischen Lupus erythematodes nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden
  • Anwendung bei männlichen Patienten
    • eine retrospektive Beobachtungsstudie weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden
    • Vorsichtsmaßnahmen
      • verschreibende Ärzte sollten männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen
      • männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen
      • bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist
      • bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden
        • die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden
    • es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat eines in der Behandlung von Epilepsie oder bipolarer Störung erfahrenen Spezialisten einzuholen
    • es stehen Schulungsmaterialien für Angehörige der Heilberufe und männliche Patienten zur Verfügung
    • männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte ein Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden
  • Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung
    • Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslösen oder verstärken
    • bei Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden, z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom
      • wurde eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet
    • POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit
      • entsprechender familiärer Belastung
      • Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschließlich
        • nicht geklärter Enzephalopathie
        • refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch)
        • Status epilepticus bei Vorstellung
        • Entwicklungsverzögerung
        • psychomotorischer Regression
        • axonaler sensomotorischer Neuropathie
        • Myopathie
        • zerebellarer Ataxie
        • Ophthalmoplegie
        • komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura
    • Untersuchung auf POLG-Mutationen sollten im Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen
  • Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie
    • Anwendung von Valproat kann das Auftreten oder die Verschlechterung einer Hypocarnitinämie auslösen
      • kann zu einer Hyperammonämie führen kann (diese kann wiederum zu einer hyperammonämischen Enzephalopathie führen)
    • andere Symptome wurden hauptsächlich bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypocarnitinämie oder einer bestehenden Hypocarnitinämie beobachtet, z.B.
      • Lebertoxizität
      • hypoketotische Hypoglykämie
      • Myopathie einschließlich Kardiomyopathie
      • Rhabdomyolyse
      • Fanconi-Syndrom
    • erhöhtes Risiko für eine symptomatische Hypocarnitinämie unter Valproat-Behandlung besteht bei Patienten
      • mit Stoffwechselstörungen, einschließlich mitochondrialer Erkrankungen im Zusammenhang mit Carnitin
      • mit einer Beeinträchtigung der Carnitinaufnahme über die Nahrung
      • unter 10 Jahren
      • mit gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder anderer Antiepileptika
    • Patienten sollten angewiesen werden, alle Anzeichen einer Hyperammonämie unverzüglich zu melden, wie
      • Ataxie
      • Bewusstseinsstörungen
      • Erbrechen
    • Carnitinsupplementierung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Symptome einer Hypocarnitinämie beobachtet werden
    • Patienten mit systemischem primärem Carnitinmangel und einer behandelten Hypocarnitinämie
      • dürfen nur mit Valproat behandelt werden, wenn
        • der Nutzen der Valproat-Behandlung die Risiken überwiegt
        • es keine therapeutische Alternative gibt
      • Carnitinüberwachung sollte durchgeführt werden
    • Patienten mit einem bestehenden Carnitin-Palmitoyl-Transferase-(CPT-)II-Mangel
      • sollten auf das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse unter der Behandlung mit Valproinsäure hingewiesen werden
      • bei diesen Patienten sollte eine Carnitinsupplementierung in Betracht gezogen werden
  • Verschlimmerung von Krampfanfällen
    • wie bei anderen Antiepileptika kann es unter der Behandlung valproinsäurehaltiger Arzneimittel anstelle einer Verbesserung zu einer Verschlechterung der Anfallsleiden kommen
      • reversible Verschlimmerung der Häufigkeit und Schwere von Krampfanfällen, einschließlich Status epilepticus
      • Auftreten von neue Arten von Krampfanfällen
    • bei Verschlimmerung umgehend Arzt kontaktieren
  • Absetzen der Therapie mit Valproinsäure
    • Absetzen oder Umstellung auf anderes Antiepileptikum schrittweise und mit besonderer Vorsicht
    • abrupte Änderungen der Dosierung können zu einer plötzlichen Verschlechterung der epileptischen Anfälle führen
    • bei Beobachtung nicht-dosisabhängiger Nebenwirkungen Absetzen der Therapie
  • Untersuchungen
    • wie bei den meisten Antiepileptika kann zu Behandlungsbeginn vereinzelt ein vorübergehender Transaminasenanstieg ohne klinische Symptome auftreten
      • weitergehende Untersuchungen (einschließlich Bestimmung der PTT) empfohlen
      • Dosisanpassung kann erwogen werden
      • falls erforderlich, sollten die Untersuchungen wiederholt werden
  • Beeinflussung von Labortests
    • da Valproinsäure teilweise zu Ketonkörpern metabolisiert wird,, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose seine mögliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung berücksichtigt werden
  • Kinder und Jugendliche
    • Kinder unter 3 Jahren
      • im Falle einer Behandlung mit Valproat wird Monotherapie empfohlen
      • vor Beginn der Therapie ist der potenzielle Nutzen gegenüber den möglichen Risiken wie Leberschädigungen oder Pankreatitis abzuwägen
    • Kinder unter 12 Jahren
      • aufgrund des Risikos von Leberschädigungen sollte die gleichzeitige Einnahme mit Salicylaten unterbleiben

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Valproinsäure - peroral

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Valproinsäure - peroral

  • zur Behandlung von bipolaren Störungen während der Schwangerschaft kontraindiziert
  • zur Behandlung von Epilepsie während der Schwangerschaft kontraindiziert
    • es sei denn, es stehen keine geeigneten Alternativen zur Behandlung der Epilepsie zur Verfügung
  • Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter ist kontraindiziert
    • es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten
  • Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung
    • Risiko einer Exposition gegenüber Valproat während der Schwangerschaft
      • Valproat ist häufig mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert
        • bei alleiniger Gabe
        • bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln
      • verfügbare Daten zeigen ein erhöhtes Risiko, verglichen mit der nicht exponierten Bevölkerung, für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen
        • im Rahmen einer Valproat-Monotherapie
        • in einer Kombinationstherapie
      • es wurde gezeigt, dass Valproat sowohl bei Tieren als auch beim Menschen die Plazentaschranke passiert
        • teratogene Effekte wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen nachgewiesen
    • angeborene Fehlbildungen
      • Metaanalyse (einschließlich Registern und Kohortenstudien) zeigte, dass es bei ca. 11 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu schwerwiegenden angeborenen Fehlbildungen gekommen ist (95% KI: 8,16 - 13,29)
        • Wert ist höher als das Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen in der Allgemeinbevölkerung (ca. 2-3 %)
      • Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen bei Kindern nach Exposition im Mutterleib im Rahmen einer Antiepileptika-Kombinationstherapie mit Valproat ist höher als im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Antiepileptika ohne Valproat
      • Risiko in der Valproat-Monotherapie dosisabhängig
        • verfügbare Daten legen eine Dosisabhängigkeit in der Kombinationstherapie nahe
        • jedoch lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen
      • verfügbare Daten zeigen eine erhöhte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Fehlbildungen; häufigste Arten von Fehlbildungen:
        • Neuralrohrdefekte
        • faziale Dysmorphien
        • Lippen-Kiefer-Gaumenspalte
        • Kraniostenose
        • Schädigungen des Herzens
        • Schädigungen der Nieren
        • Schädigungen des Urogenitaltraktes
        • Schädigungen der Extremitäten, einschließlich bilateraler Aplasie des Radius
        • zahlreiche Anomalien verschiedener Körpersysteme
      • im Mutterleib kann die Exposition gegenüber Valproat auch zu Hörstörungen oder Taubheit führen
        • durch Fehlbildungen des Ohres und/oder der Nase (Sekundäreffekt)
        • durch direkte Toxizität auf die Hörfunktion
        • Fälle sowohl mit unilateraler als auch mit bilateraler Taubheit oder Hörstörung beschrieben
          • über den Ausgang wurde nicht bei allen Fällen berichtet
          • wenn dazu berichtet wurde, erfolgte bei der Mehrzahl der Fälle keine Wiederherstellung
      • im Mutterleib kann die Exposition gegenüber Valproat zu Augenfehlbildungen, einschließlich Kolobom und Mikrophthalmus, führen
        • wurden in Verbindung mit anderen angeborenen Fehlbildungen gemeldet
        • diese Augenfehlbildungen können das Sehvermögen beeinträchtigen
    • neurologische Entwicklungsstörungen
      • Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwünschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und körperliche Entwicklung kommen kann
      • Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (einschließlich Autismus) scheint dosisabhängig zu sein, wenn Valproat als Monotherapie angewendet wird
        • anhand der verfügbaren Daten lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen
      • bei Anwendung von Valproat in einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika während der Schwangerschaft war Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen im Vergleich zu Kindern aus der Allgemeinbevölkerung oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht
      • über den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko für diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse
        • Möglichkeit, dass das Risiko während der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden
      • Anwendung von Valproat als Monotherapie
        • Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zeigen, dass es bei bis zu 30-40 % zu Verzögerungen in der frühkindlichen Entwicklung kommt, z.B.
          • fangen später an zu sprechen und zu laufen
          • haben geringere geistige Fähigkeiten
          • haben eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen)
          • leiden unter Gedächtnisproblemen
      • Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde war um durchschnittlich 7-10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren
        • Bedeutung von Störfaktoren kann nicht ausgeschlossen werden
        • steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeinträchtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhängig vom IQ der Mutter erhöht sein kann
      • über die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor
      • Autismus
        • verfügbare Daten aus einer populationsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhöht) und frühkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhöht) aufweisen
      • ADHS
        • verfügbare Daten aus einer anderen populationsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko haben, eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zu entwickeln (ca. 1,5-fach erhöht)
  • wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant
    • Indikation Epilepsie
      • ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist muss die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen
      • es sollte alles daran gesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen
        • ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen
    • Indikation bipolare Störungen
      • Behandlung mit Valproat muss beendet werden
      • ein in der Behandlung von bipolaren Störungen erfahrener Spezialist muss hinzugezogen werden
      • bei Bedarf vor der Empfängnis und bevor die Empfängisverhütung beendet wird auf eine alternative Behandlung umstellen
  • Schwangere
    • Valproat ist während der Schwangerschaft zur Behandlung von bipolaren Störungen kontraindiziert
    • Valproat ist während der Schwangerschaft zur Behandlung von Epilepsie kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung
    • wird eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger
      • muss sie unverzüglich an einen Spezialisten überwiesen werden, damit dieser alternative Behandlungsoptionen erwägen kann
    • während der Schwangerschaft
      • stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus, verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar
        • kann zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes führen
    • wenn trotz der bekannten Risiken von Valproat während der Schwangerschaft und nach sorgfältiger Erwägung alternativer Behandlungen der Ausnahmefall eintritt, dass eine Schwangere Valproat zur Behandlung von Epilepsie erhalten muss, wird Folgendes empfohlen
      • Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis
      • Aufteilung der täglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die über den Tag verteilt einzunehmen sind
      • kann ratsam sein, die Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden
    • alle Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann
      • spezielle pränatale Überwachung ist einzuleiten, um möglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Fehlbildungen zu erkennen
    • Folsäure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko für Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht, möglicherweise senken
      • verfügbare Daten lassen jedoch nicht darauf schließen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Fehlbildungen, die durch eine Exposition gegenüber Valproat bedingt sind, verhindert
    • regelmäßige Kontrolle der Serumkonzentration der Valproinsäure sollte vorgenommen werden, da offenbar bei gleichbleibender Dosierung die Serumkonzentrationen im Verlauf der Schwangerschaft erheblichen Veränderungen unterliegen können
      • nach einer ungefähr gleichbleibenden Konzentration der freien Valproinsäure im 1. und 2. Trimenon wurde ein Anstieg im dritten Trimenon bis zum Geburtstermin auf das Dreifache beobachtet
  • Frauen im gebärfähigen Alter
    • östrogenhaltige Mittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, können die Clearance von Valproat erhöhen
      • Folge sind erniedrigte Valproat-Serumkonzentrationen und somit eine möglicherweise verminderte Wirksamkeit von Valproat
  • Risiken für Neugeborene
    • in sehr seltenen Fällen wurde bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, über das Auftreten eines hämorrhagischen Syndroms berichtet
      • dieses hämorrhagische Syndrom geht einher mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenämie, Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren
      • darüberhinaus Berichte über Afibrinogenämie
        • kann zum Tod führen
        • muss von einer durch Phenobarbital und anderen Enzyminduktoren hervorgerufenen Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren unterschieden werden
      • bei Neugeborenen sollten Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie Gerinnungstests durchgeführt werden
    • bei Neugeborenen, deren Mütter während des 3. Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben
      • Berichte über Fälle von Hypoglykämie
    • bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben
      • Berichte über Fälle von Hypothyreose
    • bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen kommen, insbesondere zu
      • Agitiertheit
      • Reizbarkeit
      • Übererregbarkeit
      • Nervosität
      • Hyperkinesie
      • Tonusstörungen
      • Tremor
      • Krämpfen
      • Störungen bei der Nahrungsaufnahme
  • Männer und das potenzielle Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden
    • retrospektive Beobachtungsstudie in drei nordeuropäischen Ländern
      • weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat als Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie behandelt wurden, mit einer gepoolten adjustierten Hazard Ratio (HR) von 1,50 (95 %-Konfidenzintervall: 1,09 - 2,07)
      • das adjustierte kumulative Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen lag zwischen 4,0 % und 5,6 % in der Valproat-Monotherapie-Gruppe gegenüber 2,3 % und 3,2 % in der kombinierten Lamotrigin/Levetiracetam Monotherapie-Gruppe
      • die Studie war nicht groß genug, um Zusammenhänge mit spezifischen Subtypen neurologischer Entwicklungsstörungen zu untersuchen und zu den Limitationen der Studie gehörten eine mögliche Beeinflussung durch die Indikation und Unterschiede in der Nachbeobachtungszeit zwischen den Expositionsgruppen
      • die mittlere Nachbeobachtungszeit von Kindern in der Valproat-Gruppe lag zwischen 5,0 und 9,2 Jahren im Vergleich zu 4,8 und 6,6 Jahren bei Kindern in der Lamotrigin/Levetiracetam-Gruppe
      • insgesamt ist ein erhöhtes Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die Valproat in den drei Monaten vor der Zeugung angewendet haben, möglich, jedoch kann ein kausaler Zusammenhang mit Valproat, nicht als belegt angesehen werden
      • außerdem wurde in der Studie das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter die Behandlung mit Valproat mehr als drei Monate vor der Zeugung abgesetzt hatten, nicht untersucht (d. h. es wird eine neue Spermatogenese ohne Valproat-Exposition ermöglicht)
    • Vorsichtsmaßnahmen
      • verschreibende Ärzte sollten männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen
      • männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Bendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen
      • bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist
      • bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden
        • die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden
      • es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat eines in der Behandlung von Epilepsie oder bipolarer Störung erfahrenen Spezialisten einzuholen
  • Fertilität
    • bei Frauen, die Valproat anwenden, über Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhöhte Testosteronspiegel berichtet
    • Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen
    • Fertilitätsstörungen sind in einigen Fällen reversibel
      • frühestens 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung
    • begrenzte Anzahl von Fallberichten deutet darauf hin, dass eine starke Dosisreduktion die Fertilität verbessern kann
      • in einigen anderen Fällen jedoch nicht bekannt, ob die männliche Unfruchtbarkeit reversibel war

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Valproinsäure - peroral

  • Entscheidung muss darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Valproat verzichtet werden soll bzw. die Behandlung zu unterbrechen ist
    • dabei sowohl Nutzen des Stillens für das Kind als Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigen
  • Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mütterlichen Serumspiegels über
  • bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Müttern wurden hämatologische Störungen nachgewiesen

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein geringfügiges Risiko, dass der Arzneistoff zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst, insbes. beim Vorliegen von Risikofaktoren (Bradykardie, Elektrolytstörungen, höheres Alter) und im Falle von starker Überdosierung. Die Anwendung sollte unter Vorsicht und regelmäßiger Überwachung erfolgen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-Intervall verlängernder Arzneistoffe.

Einnahme in aufrechter Körperhaltung.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Beim selektierten Präparat handelt es sich um ein von der Ersetzung durch ein wirkstoffgleiches Arzneimittel ausgeschlossenes Arzneimittel gemäß § 129 Absatz 1a Satz 2 SGB V. Arzneimittel, die einen in der Arzneimittelrichtlinie Anlage VII, Teil B gelisteten Wirkstoff in einer der aufgeführten Darreichungsformen enthalten, dürfen nicht gemäß § 129 Absatz 1 Satz 1 Nummer 1b SGB V in Verbindung mit dem Rahmenvertrag nach § 129 Absatz 2 SGB V durch ein wirkstoffgleiches Arzneimittel ersetzt werden. Weitere, in der Anlage nicht aufgeführte Bezeichnungen von Darreichungsformen sind von dieser Regelung erfasst, soweit sie den definitorischen Voraussetzungen der in der Anlage aufgeführten Standard Terms entsprechen.

 

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Rechtliche Hinweise

Warnung

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