Hersteller | HEXAL AG |
Wirkstoff | Ciclosporin mikroemulgiert |
Wirkstoff Menge | 100 mg |
ATC Code | L04AD01 |
Preis | 227,21 € |
Menge | 60 St |
Darreichung (DAR) | WKA |
Norm | N2 |
Medikamente Prospekt
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- Sandimmun Optoral 10mg (100 St) [47,43 €]
- Sandimmun Neoral (50 ml) [188,62 €]
- Sandimmun Neoral 25mg (100 St) [102,49 €]
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- Sandimmun Neoral 100mg (100 St) [383,09 €]
Ciclosporin, mikroemulgiert | 100 | mg | ||
(H) | Eisen (III) oxid | Hilfsstoff | ||
(H) | Ethanol | Hilfsstoff | 230 | mg |
(H) | Gelatine | Hilfsstoff | ||
(H) | Glycerol | Hilfsstoff | ||
(H) | Macrogol 400 | Hilfsstoff | ||
(H) | Macrogol glycerolhydroxystearat | Hilfsstoff | 200 | mg |
(H) | Sorbitol Lösung 70%, nicht kristallisierend | Hilfsstoff | 52.7 | mg |
(H) | Tocofersolan | Hilfsstoff | ||
(H) | Wasser, gereinigt | Hilfsstoff | ||
[Basiseinheit = 1 Stück] |
Kontraindikation (absolut)
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
- Kombination mit Produkten, die Hypericum perforatum (Johanniskraut) enthalten.
- Kombination mit Arzneimitteln, die Substrate des Multidrug-Efflux-Transporter P-Glycoproteins (P-gp) oder der Organo-Anion-Transporter Proteine (OATP) sind und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind, z. B. Bosentan, Dabigatran-Etexilat und Aliskiren.
Art der Anwendung
- Zum Einnehmen.
- Ciclosporin HEXAL® Weichkapseln sollen als Ganzes geschluckt werden.
Dosierung
- Die für die orale Anwendung angegebenen Dosisbereiche sollten lediglich als Richtlinien dienen.
- Die Tagesdosen von Ciclosporin HEXAL® sind in zwei getrennten Einzeldosen gleichmäßig über den Tag verteilt einzunehmen. Es wird empfohlen, dass Ciclosporin HEXAL® gemäß einem festen Dosierschema mit Bezug auf die Tageszeit und die Mahlzeiten verabreicht wird.
- Ciclosporin HEXAL® sollte nur von oder in enger Zusammenarbeit mit Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der immunsuppressiven Therapie haben.
- Wenn Ciclosporin HEXAL® für eines der etablierten Anwendungsgebiete, abgesehen von Transplantationen, eingesetzt wird, sind die folgenden generellen Richtlinien zu beachten:
- Vor Einleitung einer Behandlung ist mittels mindestens zwei getrennter Messungen ein zuverlässiger Ausgangswert für die Nierenfunktion zu bestimmen. Die geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), berechnet über die MDRD-Formel, kann zur Beurteilung der Nierenfunktion bei Erwachsenen verwendet werden und es sollte eine entsprechende Formel verwendet werden, um die eGFR bei pädiatrischen Patienten zu beurteilen. Da Ciclosporin HEXAL® die Nierenfunktion verschlechtern kann, ist es notwendig die Nierenfunktion häufig zu überprüfen. Wenn die eGFR bei mehr als einer Messung um mehr als 25% unter den Ausgangswert sinkt, sollte die Dosis von Ciclosporin HEXAL® um 25 bis 50% reduziert werden. Wenn die Abnahme der eGFR vom Ausgangswert 35% übersteigt, sollte über eine weitere Dosisreduktion von Ciclosporin HEXAL® nachgedacht werden. Diese Empfehlungen treffen auch zu, wenn die Werte des Patienten immer noch im normalen Laborbereich liegen. Wenn die Dosisreduktion nicht dazu führt, erfolgreich die eGFR innerhalb eines Monats zu verbessern, sollte die Behandlung mit Ciclosporin HEXAL® abgebrochen werden.
- Eine regelmäßige Überwachung des Blutdrucks ist erforderlich.
- Die Bestimmung von Bilirubin und Parametern, die die Leberfunktion überprüfen, ist erforderlich bevor die Therapie gestartet wird und es wird empfohlen, eine enge Überwachung während der Therapie durchzuführen. Die Bestimmung von Serumlipiden, Kalium, Magnesium und Harnsäure ist vor und regelmäßig während der Behandlung empfehlenswert.
- Eine gelegentliche Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel kann bei Nicht-Transplantations-Indikationen relevant sein, z. B. wenn Ciclosporin HEXAL® zusammen mit Wirkstoffen verabreicht wird, die die Pharmakokinetik von Ciclosporin beeinflussen oder im Fall von ungewöhnlicher klinischer Response (z. B. ein Ausbleiben der Wirkung oder eine Erhöhung der Arzneimittelintoleranz wie eine renale Dysfunktion).
- Die normale Form der Anwendung ist die orale Anwendung. Wenn das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung verwendet wird, sollte unter vorsichtiger Überprüfung die Anwendung von einer angemessenen intravenösen Dosis, die der oralen Dosis entspricht, in Betracht gezogen werden. Die Absprache mit einem Arzt mit Erfahrung im Einsatz von Ciclosporin wird empfohlen.
- Außer bei Patienten mit einer das Sehvermögen bedrohenden endogenen Uveitis und bei Kindern mit nephrotischem Syndrom darf die Tagesgesamtdosis 5 mg/kg nicht überschreiten.
- Für die Erhaltungstherapie ist die niedrigste wirksame und gut verträgliche Dosis auf individueller Basis zu bestimmen.
- Bei Patienten, bei denen innerhalb einer vorgegebenen Zeit (genauere Angaben siehe nachstehend) kein entsprechendes Therapieansprechen erreicht wird oder bei denen mit der wirksamen Dosis die gültigen Sicherheitsrichtlinien nicht erfüllt werden können, ist die Behandlung mit Ciclosporin HEXAL® abzusetzen.
- Endogene Uveitis
- Zur Einleitung einer Remission werden initial 5 mg/kg/Tag oral in zwei getrennten Dosen empfohlen, bis eine Remission der aktiven Uvea-Entzündung und eine Verbesserung der Sehschärfe erreicht werden konnten. In therapierefraktären Fällen kann die Dosis für eine beschränkte Zeitdauer auf 7 mg/kg/Tag erhöht werden.
- Zur Erreichung einer initialen Remission oder um akuten Anfällen von Augenentzündung entgegenzuwirken, kann zusätzlich eine systemische Kortikosteroidtherapie mit Tagesdosen von 0,2 bis 0,6 mg/kg Prednison oder einem entsprechenden anderen Kortikosteroid eingesetzt werden, falls sich der Zustand mit Ciclosporin HEXAL® alleine nicht ausreichend behandeln lässt. Nach 3 Monaten kann die Kortikosteroiddosis auf die niedrigste wirksame Dosis reduziert werden.
- Für die Erhaltungstherapie sollte die Dosis langsam auf die niedrigste wirksame Dosis gesenkt werden. Während der Remission sollte die Dosis 5 mg/kg nicht überschreiten.
- Infektiöse Ursachen der Uveitis sollten ausgeschlossen werden, bevor Immunsuppressiva eingesetzt werden.
- Rheumatoide Arthritis
- In den ersten 6 Behandlungswochen beträgt die empfohlene Dosis 3 mg/kg/Tag p. o. in zwei getrennten Dosen. Falls die Wirkung nicht ausreichend sein sollte, kann die Tagesdosis danach allmählich je nach Verträglichkeit erhöht werden, sollte aber 5 mg/kg/Tag nicht übersteigen. Zur Erzielung der vollen Wirksamkeit könnten bis zu 12 Wochen Behandlung mit Ciclosporin HEXAL® erforderlich sein.
- Zur Erhaltungstherapie ist die Dosis individuell je nach Verträglichkeit auf die niedrigste wirksame Dosis einzustellen.
- Ciclosporin HEXAL® kann in Kombination mit niedrig dosierten Kortikosteroiden und/oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) verabreicht werden. Ciclosporin HEXAL® kann bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat alleine auch mit niedrig dosiertem wöchentlichen Methotrexat kombiniert werden. In solchen Fällen sollte initial eine Tagesdosis von 2,5 mg/kg Ciclosporin HEXAL® in zwei getrennten Dosen pro Tag eingesetzt werden; diese Dosis kann bei entsprechender Verträglichkeit nach Bedarf erhöht werden.
- Psoriasis
- Die Behandlung mit Ciclosporin HEXAL® sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Psoriasis haben. Aufgrund der Variabilität dieser Krankheit muss die Behandlung individuell eingestellt werden. Zur Einleitung einer Remission wird eine Initialdosis von 2,5 mg/kg/Tag p. o. in zwei getrennten Einzeldosen empfohlen. Falls nach 1 Monat keine Besserung festgestellt wird, kann die Tagesdosis allmählich erhöht werden, sollte aber 5 mg/kg/Tag nicht übersteigen. Bei Patienten, bei denen innerhalb von 6 Wochen mit einer Dosis von 5 mg/kg/Tag kein ausreichendes Ansprechen der psoriatischen Läsionen erreicht werden kann oder bei denen mit der wirksamen Dosis die gültigen Sicherheitsrichtlinien nicht erfüllt werden können, ist die Therapie abzusetzen.
- Initialdosen von 5 mg/kg/Tag sind bei Patienten gerechtfertigt, deren Erkrankung eine rasche Besserung erfordert. Sobald ein zufriedenstellendes Ansprechen erreicht werden konnte, kann Ciclosporin HEXAL® abgesetzt werden und spätere Rezidive können erneut mit Ciclosporin HEXAL® in der zuvor wirksamen Dosis behandelt werden. Bei einigen Patienten könnte eine dauerhafte Erhaltungstherapie erforderlich sein.
- Für eine Erhaltungstherapie sind die Dosen individuell auf die niedrigste wirksame Dosis einzustellen und sollten 5 mg/kg/Tag nicht übersteigen.
- Atopische Dermatitis
- Die Behandlung mit Ciclosporin HEXAL® sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von atopischer Dermatitis haben. Aufgrund der Variabilität dieser Krankheit muss die Behandlung individuell eingestellt werden. Der empfohlene Dosisbereich ist 2,5 bis 5 mg/kg/Tag p. o. in zwei getrennten Dosen. Wenn mit einer Initialdosis von 2,5 mg/kg/Tag innerhalb von 2 Wochen kein zufriedenstellendes Ansprechen erreicht wird, kann die Tagesdosis rasch auf maximal 5 mg/kg/Tag erhöht werden. In besonders schweren Fällen kann eine rasche und zufriedenstellende Kontrolle der Krankheit eher mit einer Initialdosis von 5 mg/kg/Tag erreicht werden.
- Sobald eine zufriedenstellende Besserung erreicht werden konnte, sollte die Dosis allmählich reduziert werden und Ciclosporin HEXAL® sollte nach Möglichkeit abgesetzt werden. Ein späteres Rezidiv kann mit einer erneuten Verabreichung von Ciclosporin HEXAL® behandelt werden.
- Eine 8-wöchige Therapie könnte zwar ausreichend sein, um eine entsprechende Besserung sicherzustellen, es konnte jedoch gezeigt werden, dass eine Behandlung bis zu 1 Jahr wirksam und gut verträglich sein kann, sofern die Überwachungsrichtlinien beachtet werden.
- Umstellung von oralen Sandimmun® -Darreichungsformen auf Ciclosporin HEXAL®
- Die vorliegenden Daten zeigen, dass nach einer Umstellung von oral verabreichtem Sandimmun® auf Ciclosporin HEXAL® im Verhältnis 1:1 die Talspiegel von Ciclosporin im Vollblut vergleichbar sind. Allerdings können bei vielen Patienten höhere Maximalkonzentrationen (Cmax) und erhöhte Exposition mit dem Wirkstoff (AUC) auftreten. Bei einem geringen Prozentsatz der Patienten sind diese Veränderungen stärker ausgeprägt und könnten von klinischer Relevanz sein.
- Zusätzlich ist die Resorption von Ciclosporin aus Ciclosporin HEXAL® weniger variabel und der Zusammenhang zwischen den Talspiegeln von Ciclosporin und der Exposition (im Sinne der AUC) ist stärker als bei oral verabreichtem Sandimmun®.
- Da die Umstellung von oral verabreichtem Sandimmun® auf Ciclosporin HEXAL® zu einer erhöhten Exposition mit Ciclosporin führen kann, sind folgende Richtlinien und Regeln zu beachten:
- Bei Patienten, die für andere Indikationen als eine Transplantation behandelt werden, sollte Ciclosporin HEXAL® in der gleichen Dosis begonnen werden, die zuvor mit oral verabreichtem Sandimmun® eingesetzt wurde. 2, 4 und 8 Wochen nach der Umstellung müssen die Nierenfunktion und der Blutdruck überwacht werden. Falls die Blutdruckwerte deutlich über den Werten vor der Umstellung liegen oder falls die eGFR bei mehr als einer Messung um mehr als 25% unter den Wert vor der Therapie mit oral verabreichtem Sandimmun® sinkt, ist die Dosis zu reduzieren. Im Falle einer unerwarteten Toxizität oder einer mangelnden Wirksamkeit von Ciclosporin sind die Talspiegel im Blut ebenfalls zu überwachen.
- Wechsel zwischen oralen Ciclosporin-Darreichungsformen
- Die Umstellung von einer oralen Darreichungsform von Ciclosporin auf eine andere muss unter ärztlicher Aufsicht erfolgen, einschließlich der Kontrolle der Ciclosporin- Blutspiegel für transplantierte Patienten.
- Spezielle Patientengruppen
- Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
- Alle Indikationen
- Ciclosporin unterliegt nur einer minimalen Elimination über die Nieren und die Pharmakokinetik ist daher durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht weitgehend beeinträchtigt. Allerdings ist aufgrund seines nephrotoxischen Potenzials eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion zu empfehlen.
- Anwendungsgebiete abgesehen von Transplantationen
- Mit Ausnahme von Patienten, die für ein nephrotisches Syndrom behandelt werden, sollten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Ciclosporin nicht erhalten. Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom und eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Initialdosis 2,5 mg/kg/Tag nicht übersteigen.
- Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
- Ciclosporin unterliegt einer umfassenden Metabolisierung in der Leber. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann ein ungefähr 2- bis 3-facher Anstieg der Ciclosporin-Exposition beobachtet werden. Eine Dosisreduktion kann bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung erforderlich sein, um die erzielten Blutspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs zu halten, und es wird empfohlen, die Ciclosporin-Blutspiegel zu überwachen, bis stabile Werte erreicht worden sind.
- Kinder und Jugendliche
- In klinische Studien waren auch Kinder ab einem Alter von 1 Jahr eingeschlossen. In einigen Studien benötigten und vertrugen Kinder und Jugendliche höhere Dosen von Ciclosporin pro kg Körpergewicht als die bei Erwachsenen eingesetzten.
- Eine Anwendung von Ciclosporin HEXAL® bei Kindern kann nicht empfohlen werden.
- Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
- Die Erfahrung mit Ciclosporin bei älteren Patienten ist beschränkt.
- In klinischen Studien mit oral verabreichtem Ciclosporin bei rheumatoider Arthritis bestand bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter nach 3 bis 4 Monaten Therapie eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine systolische Hypertonie unter Therapie oder für einen Anstieg der Serumkreatininwerte >/= 50% über die jeweiligen Ausgangswerte.
- Die Dosis für einen älteren Patienten sollte mit Vorsicht gewählt werden, wobei üblicherweise im niedrigen Dosisbereich begonnen werden sollte, und zwar unter Berücksichtigung der vermehrten Häufigkeit von eingeschränkter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und von Begleitkrankheiten oder -therapien und einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen.
- Vor Einleitung einer Behandlung ist mittels mindestens zwei getrennter Messungen ein zuverlässiger Ausgangswert für die Nierenfunktion zu bestimmen. Die geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), berechnet über die MDRD-Formel, kann zur Beurteilung der Nierenfunktion bei Erwachsenen verwendet werden und es sollte eine entsprechende Formel verwendet werden, um die eGFR bei pädiatrischen Patienten zu beurteilen. Da Ciclosporin HEXAL® die Nierenfunktion verschlechtern kann, ist es notwendig die Nierenfunktion häufig zu überprüfen. Wenn die eGFR bei mehr als einer Messung um mehr als 25% unter den Ausgangswert sinkt, sollte die Dosis von Ciclosporin HEXAL® um 25 bis 50% reduziert werden. Wenn die Abnahme der eGFR vom Ausgangswert 35% übersteigt, sollte über eine weitere Dosisreduktion von Ciclosporin HEXAL® nachgedacht werden. Diese Empfehlungen treffen auch zu, wenn die Werte des Patienten immer noch im normalen Laborbereich liegen. Wenn die Dosisreduktion nicht dazu führt, erfolgreich die eGFR innerhalb eines Monats zu verbessern, sollte die Behandlung mit Ciclosporin HEXAL® abgebrochen werden.
- Eine regelmäßige Überwachung des Blutdrucks ist erforderlich.
- Die Bestimmung von Bilirubin und Parametern, die die Leberfunktion überprüfen, ist erforderlich bevor die Therapie gestartet wird und es wird empfohlen, eine enge Überwachung während der Therapie durchzuführen. Die Bestimmung von Serumlipiden, Kalium, Magnesium und Harnsäure ist vor und regelmäßig während der Behandlung empfehlenswert.
- Eine gelegentliche Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel kann bei Nicht-Transplantations-Indikationen relevant sein, z. B. wenn Ciclosporin HEXAL® zusammen mit Wirkstoffen verabreicht wird, die die Pharmakokinetik von Ciclosporin beeinflussen oder im Fall von ungewöhnlicher klinischer Response (z. B. ein Ausbleiben der Wirkung oder eine Erhöhung der Arzneimittelintoleranz wie eine renale Dysfunktion).
- Die normale Form der Anwendung ist die orale Anwendung. Wenn das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung verwendet wird, sollte unter vorsichtiger Überprüfung die Anwendung von einer angemessenen intravenösen Dosis, die der oralen Dosis entspricht, in Betracht gezogen werden. Die Absprache mit einem Arzt mit Erfahrung im Einsatz von Ciclosporin wird empfohlen.
- Außer bei Patienten mit einer das Sehvermögen bedrohenden endogenen Uveitis und bei Kindern mit nephrotischem Syndrom darf die Tagesgesamtdosis 5 mg/kg nicht überschreiten.
- Für die Erhaltungstherapie ist die niedrigste wirksame und gut verträgliche Dosis auf individueller Basis zu bestimmen.
- Bei Patienten, bei denen innerhalb einer vorgegebenen Zeit (genauere Angaben siehe nachstehend) kein entsprechendes Therapieansprechen erreicht wird oder bei denen mit der wirksamen Dosis die gültigen Sicherheitsrichtlinien nicht erfüllt werden können, ist die Behandlung mit Ciclosporin HEXAL® abzusetzen.
- Zur Einleitung einer Remission werden initial 5 mg/kg/Tag oral in zwei getrennten Dosen empfohlen, bis eine Remission der aktiven Uvea-Entzündung und eine Verbesserung der Sehschärfe erreicht werden konnten. In therapierefraktären Fällen kann die Dosis für eine beschränkte Zeitdauer auf 7 mg/kg/Tag erhöht werden.
- Zur Erreichung einer initialen Remission oder um akuten Anfällen von Augenentzündung entgegenzuwirken, kann zusätzlich eine systemische Kortikosteroidtherapie mit Tagesdosen von 0,2 bis 0,6 mg/kg Prednison oder einem entsprechenden anderen Kortikosteroid eingesetzt werden, falls sich der Zustand mit Ciclosporin HEXAL® alleine nicht ausreichend behandeln lässt. Nach 3 Monaten kann die Kortikosteroiddosis auf die niedrigste wirksame Dosis reduziert werden.
- Für die Erhaltungstherapie sollte die Dosis langsam auf die niedrigste wirksame Dosis gesenkt werden. Während der Remission sollte die Dosis 5 mg/kg nicht überschreiten.
- Infektiöse Ursachen der Uveitis sollten ausgeschlossen werden, bevor Immunsuppressiva eingesetzt werden.
- In den ersten 6 Behandlungswochen beträgt die empfohlene Dosis 3 mg/kg/Tag p. o. in zwei getrennten Dosen. Falls die Wirkung nicht ausreichend sein sollte, kann die Tagesdosis danach allmählich je nach Verträglichkeit erhöht werden, sollte aber 5 mg/kg/Tag nicht übersteigen. Zur Erzielung der vollen Wirksamkeit könnten bis zu 12 Wochen Behandlung mit Ciclosporin HEXAL® erforderlich sein.
- Zur Erhaltungstherapie ist die Dosis individuell je nach Verträglichkeit auf die niedrigste wirksame Dosis einzustellen.
- Ciclosporin HEXAL® kann in Kombination mit niedrig dosierten Kortikosteroiden und/oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) verabreicht werden. Ciclosporin HEXAL® kann bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat alleine auch mit niedrig dosiertem wöchentlichen Methotrexat kombiniert werden. In solchen Fällen sollte initial eine Tagesdosis von 2,5 mg/kg Ciclosporin HEXAL® in zwei getrennten Dosen pro Tag eingesetzt werden; diese Dosis kann bei entsprechender Verträglichkeit nach Bedarf erhöht werden.
- Die Behandlung mit Ciclosporin HEXAL® sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Psoriasis haben. Aufgrund der Variabilität dieser Krankheit muss die Behandlung individuell eingestellt werden. Zur Einleitung einer Remission wird eine Initialdosis von 2,5 mg/kg/Tag p. o. in zwei getrennten Einzeldosen empfohlen. Falls nach 1 Monat keine Besserung festgestellt wird, kann die Tagesdosis allmählich erhöht werden, sollte aber 5 mg/kg/Tag nicht übersteigen. Bei Patienten, bei denen innerhalb von 6 Wochen mit einer Dosis von 5 mg/kg/Tag kein ausreichendes Ansprechen der psoriatischen Läsionen erreicht werden kann oder bei denen mit der wirksamen Dosis die gültigen Sicherheitsrichtlinien nicht erfüllt werden können, ist die Therapie abzusetzen.
- Initialdosen von 5 mg/kg/Tag sind bei Patienten gerechtfertigt, deren Erkrankung eine rasche Besserung erfordert. Sobald ein zufriedenstellendes Ansprechen erreicht werden konnte, kann Ciclosporin HEXAL® abgesetzt werden und spätere Rezidive können erneut mit Ciclosporin HEXAL® in der zuvor wirksamen Dosis behandelt werden. Bei einigen Patienten könnte eine dauerhafte Erhaltungstherapie erforderlich sein.
- Für eine Erhaltungstherapie sind die Dosen individuell auf die niedrigste wirksame Dosis einzustellen und sollten 5 mg/kg/Tag nicht übersteigen.
- Die Behandlung mit Ciclosporin HEXAL® sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von atopischer Dermatitis haben. Aufgrund der Variabilität dieser Krankheit muss die Behandlung individuell eingestellt werden. Der empfohlene Dosisbereich ist 2,5 bis 5 mg/kg/Tag p. o. in zwei getrennten Dosen. Wenn mit einer Initialdosis von 2,5 mg/kg/Tag innerhalb von 2 Wochen kein zufriedenstellendes Ansprechen erreicht wird, kann die Tagesdosis rasch auf maximal 5 mg/kg/Tag erhöht werden. In besonders schweren Fällen kann eine rasche und zufriedenstellende Kontrolle der Krankheit eher mit einer Initialdosis von 5 mg/kg/Tag erreicht werden.
- Sobald eine zufriedenstellende Besserung erreicht werden konnte, sollte die Dosis allmählich reduziert werden und Ciclosporin HEXAL® sollte nach Möglichkeit abgesetzt werden. Ein späteres Rezidiv kann mit einer erneuten Verabreichung von Ciclosporin HEXAL® behandelt werden.
- Eine 8-wöchige Therapie könnte zwar ausreichend sein, um eine entsprechende Besserung sicherzustellen, es konnte jedoch gezeigt werden, dass eine Behandlung bis zu 1 Jahr wirksam und gut verträglich sein kann, sofern die Überwachungsrichtlinien beachtet werden.
- Die vorliegenden Daten zeigen, dass nach einer Umstellung von oral verabreichtem Sandimmun® auf Ciclosporin HEXAL® im Verhältnis 1:1 die Talspiegel von Ciclosporin im Vollblut vergleichbar sind. Allerdings können bei vielen Patienten höhere Maximalkonzentrationen (Cmax) und erhöhte Exposition mit dem Wirkstoff (AUC) auftreten. Bei einem geringen Prozentsatz der Patienten sind diese Veränderungen stärker ausgeprägt und könnten von klinischer Relevanz sein.
- Zusätzlich ist die Resorption von Ciclosporin aus Ciclosporin HEXAL® weniger variabel und der Zusammenhang zwischen den Talspiegeln von Ciclosporin und der Exposition (im Sinne der AUC) ist stärker als bei oral verabreichtem Sandimmun®.
- Da die Umstellung von oral verabreichtem Sandimmun® auf Ciclosporin HEXAL® zu einer erhöhten Exposition mit Ciclosporin führen kann, sind folgende Richtlinien und Regeln zu beachten:
- Bei Patienten, die für andere Indikationen als eine Transplantation behandelt werden, sollte Ciclosporin HEXAL® in der gleichen Dosis begonnen werden, die zuvor mit oral verabreichtem Sandimmun® eingesetzt wurde. 2, 4 und 8 Wochen nach der Umstellung müssen die Nierenfunktion und der Blutdruck überwacht werden. Falls die Blutdruckwerte deutlich über den Werten vor der Umstellung liegen oder falls die eGFR bei mehr als einer Messung um mehr als 25% unter den Wert vor der Therapie mit oral verabreichtem Sandimmun® sinkt, ist die Dosis zu reduzieren. Im Falle einer unerwarteten Toxizität oder einer mangelnden Wirksamkeit von Ciclosporin sind die Talspiegel im Blut ebenfalls zu überwachen.
- Die Umstellung von einer oralen Darreichungsform von Ciclosporin auf eine andere muss unter ärztlicher Aufsicht erfolgen, einschließlich der Kontrolle der Ciclosporin- Blutspiegel für transplantierte Patienten.
- Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
- Alle Indikationen
- Ciclosporin unterliegt nur einer minimalen Elimination über die Nieren und die Pharmakokinetik ist daher durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht weitgehend beeinträchtigt. Allerdings ist aufgrund seines nephrotoxischen Potenzials eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion zu empfehlen.
- Anwendungsgebiete abgesehen von Transplantationen
- Mit Ausnahme von Patienten, die für ein nephrotisches Syndrom behandelt werden, sollten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Ciclosporin nicht erhalten. Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom und eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Initialdosis 2,5 mg/kg/Tag nicht übersteigen.
- Alle Indikationen
- Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
- Ciclosporin unterliegt einer umfassenden Metabolisierung in der Leber. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann ein ungefähr 2- bis 3-facher Anstieg der Ciclosporin-Exposition beobachtet werden. Eine Dosisreduktion kann bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung erforderlich sein, um die erzielten Blutspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs zu halten, und es wird empfohlen, die Ciclosporin-Blutspiegel zu überwachen, bis stabile Werte erreicht worden sind.
- Kinder und Jugendliche
- In klinische Studien waren auch Kinder ab einem Alter von 1 Jahr eingeschlossen. In einigen Studien benötigten und vertrugen Kinder und Jugendliche höhere Dosen von Ciclosporin pro kg Körpergewicht als die bei Erwachsenen eingesetzten.
- Eine Anwendung von Ciclosporin HEXAL® bei Kindern kann nicht empfohlen werden.
- Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
- Die Erfahrung mit Ciclosporin bei älteren Patienten ist beschränkt.
- In klinischen Studien mit oral verabreichtem Ciclosporin bei rheumatoider Arthritis bestand bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter nach 3 bis 4 Monaten Therapie eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine systolische Hypertonie unter Therapie oder für einen Anstieg der Serumkreatininwerte >/= 50% über die jeweiligen Ausgangswerte.
- Die Dosis für einen älteren Patienten sollte mit Vorsicht gewählt werden, wobei üblicherweise im niedrigen Dosisbereich begonnen werden sollte, und zwar unter Berücksichtigung der vermehrten Häufigkeit von eingeschränkter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und von Begleitkrankheiten oder -therapien und einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen.
Indikation
- Endogene Uveitis
- Behandlung einer Uveitis intermedia oder posterior nichtinfektiöser Ätiologie mit Erblindungsgefahr bei Patienten, bei denen eine herkömmliche Therapie nicht angesprochen oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen verursacht hat.
- Behandlung einer Behçet-Uveitis mit wiederholtem entzündlichem Retinabefall bei Patienten ohne neurologische Manifestation.
- Rheumatoide Arthritis
- Behandlung von schwerer, aktiver rheumatoider Arthritis.
- Psoriasis
- Behandlung von schwerer Psoriasis bei Patienten, bei denen eine herkömmliche Therapie nicht geeignet oder nicht wirksam ist.
- Atopische Dermatitis
- Ciclosporin HEXAL® ist indiziert bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis, falls eine systemische Therapie erforderlich ist.
- Behandlung einer Uveitis intermedia oder posterior nichtinfektiöser Ätiologie mit Erblindungsgefahr bei Patienten, bei denen eine herkömmliche Therapie nicht angesprochen oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen verursacht hat.
- Behandlung einer Behçet-Uveitis mit wiederholtem entzündlichem Retinabefall bei Patienten ohne neurologische Manifestation.
- Behandlung von schwerer, aktiver rheumatoider Arthritis.
- Behandlung von schwerer Psoriasis bei Patienten, bei denen eine herkömmliche Therapie nicht geeignet oder nicht wirksam ist.
- Ciclosporin HEXAL® ist indiziert bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis, falls eine systemische Therapie erforderlich ist.
Nebenwirkungen
- Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
- Die primären Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden und mit der Anwendung von Ciclosporin in Zusammenhang stehen, umfassen Nierenfunktionsstörung, Tremor, Hirsutismus, Hypertonie, Diarrhö, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen.
- Viele Nebenwirkungen einer Therapie mit Ciclosporin sind dosisabhängig und sprechen auf eine Dosisreduktion an. Das Gesamtspektrum der Nebenwirkungen ist bei den verschiedenen Indikationen im Wesentlichen das gleiche; es gibt allerdings Unterschiede in der Häufigkeit und im Schweregrad. Aufgrund der höheren Initialdosen und der längeren Erhaltungstherapie, die nach einer Transplantation erforderlich sind, sind die Nebenwirkungen bei Transplantationspatienten häufiger und normalerweise auch stärker ausgeprägt als bei Patienten, die für andere Indikationen behandelt werden.
- Anaphylaktoide Reaktionen wurden nach intravenöser Verabreichung beobachtet.
- Infektionen und parasitäre Erkrankungen
- Bei Patienten mit einer immunsuppressiven Therapie, einschließlich Ciclosporin und Ciclosporin-haltiger Therapien, besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen (virale, bakterielle, parasitäre oder Pilzinfektionen). Es können sowohl generalisierte als auch lokale Infektionen auftreten. Ebenso können sich bestehende Infektionen verstärken und die Reaktivierung einer Polyomavirus-Infektion kann zu einer Polyomavirus-assoziierten Nephropathie (PVAN) oder einer JC-Virus-assoziierten progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führen. Es wurden Fälle mit schwerwiegendem und/oder tödlichem Ausgang berichtet.
- Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
- Bei Patienten mit einer immunsuppressiven Therapie, einschließlich Ciclosporin und Ciclosporin-haltiger Therapien, besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder lymphoproliferativen Erkrankungen und anderer Malignome, insbesondere solcher der Haut. Die Häufigkeit solcher Malignome erhöht sich mit der Intensität und der Dauer der Therapie. Einige Malignome können tödlich verlaufen.
- Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen aus klinischen Studien
- Nebenwirkungen aus den klinischen Studien (Tabelle 2) werden nach MedDRA-Systemorganklassen angeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit gereiht, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst angeführt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gereiht. Zusätzlich beruht die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf den folgenden Definitionen (CIOMS III):
- Sehr häufig (>/= 1/10)
- Häufig (>/= 1/100 bis < 1/10)
- Gelegentlich (>/= 1/1.000 bis < 1/100)
- Selten (>/= 1/10.000 bis < 1/1.000)
- Sehr selten (< 1/10.000)
- Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
- Tabelle 2: Nebenwirkungen aus klinischen Studien
- Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
- Häufig
- Leukopenie
- Gelegentlich
- Thrombozytopenie, Anämie
- Selten
- hämolytisch-urämisches Syndrom, mikroangiopathische hämolytische Anämie
- Nicht bekannt*
- thrombotische Mikroangiopathie, thrombotische thrombozytopenische Purpura
- Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
- Sehr häufig
- Hyperlipidämie
- Häufig
- Hyperglykämie, Anorexie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie
- Erkrankungen des Nervensystems
- Sehr häufig
- Tremor, Kopfschmerzen
- Häufig
- Konvulsionen, Parästhesie
- Gelegentlich
- Enzephalopathie einschließlich posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES), Zeichen und Symptome wie Konvulsionen, Verwirrtheit, Desorientiertheit, verminderte Reaktivität, Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Sehstörungen, kortikale Blindheit, Koma, Parese und zerebelläre Ataxie
- Selten
- motorische Polyneuropathie
- Sehr selten
- Ödem der Sehnervpapille einschließlich Papillenödem, mit möglicher Sehstörung in der Folge einer benignen intrakraniellen Hypertonie
- Nicht bekannt*
- Migräne
- Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
- Nicht bekannt*
- Beeinträchtigung des Hörvermögens1
- Gefäßerkrankungen
- Sehr häufig
- Hypertonie
- Häufig
- Flush
- Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
- Häufig
- Übelkeit, Erbrechen, Bauchbeschwerden/Bauchschmerzen, Diarrhö, Gingivahyperplasie, Magenulcera
- Selten
- Pankreatitis
- Leber- und Gallenerkrankungen
- Häufig
- anormale Leberfunktion
- Nicht bekannt*
- Hepatotoxizität und Leberschäden einschließlich Cholestase, Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang
- Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
- Sehr häufig
- Hirsutismus
- Häufig
- Akne, Hypertrichose
- Gelegentlich
- allergischer Ausschlag
- Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
- Häufig
- Myalgie, Muskelkrämpfe
- Selten
- Muskelschwäche, Myopathie
- Nicht bekannt*
- Schmerzen der unteren Extremitäten
- Erkrankungen der Nieren und Harnwege
- Sehr häufig
- Nierenfunktionsstörung
- Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
- Selten
- Menstruationsstörungen, Gynäkomastie
- Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
- Häufig
- Fieber, Müdigkeit
- Gelegentlich
- Ödeme, Gewichtszunahme
- * Nebenwirkungen aus der Erfahrung nach Markteinführung, für die die Häufigkeit mangels eines realen Bezugswerts nicht bestimmt werden kann.
- 1 Nach der Markteinführung wurde bei Patienten mit hohen Konzentrationen von Ciclosporin über eine Beeinträchtigung des Hörvermögens berichtet.
- Andere Nebenwirkungen aus der Erfahrung nach Markteinführung
- Es liegen auch Berichte sowie Spontanmeldungen über Hepatotoxizität und Leberschäden, einschließlich Cholestase, Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen, bei mit Ciclosporin behandelten Patienten vor. Die meisten Meldungen betrafen Patienten mit signifikanten Begleitkrankheiten, Grundkrankheiten und anderen Begleitfaktoren wie etwa infektiösen Komplikationen und Begleitmedikationen mit hepatotoxischem Potenzial. In einigen Fällen, vor allem bei Transplantatpatienten, wurde ein tödlicher Ausgang beschrieben.
- Akute und chronische Nephrotoxizität
- Bei Patienten mit einer Therapie mit einem Calcineurin-Inhibitor (CNI), einschließlich Ciclosporin und Ciclosporin-haltiger Therapien, besteht ein erhöhtes Risiko für akute oder chronische Nephrotoxizität. Es gibt Berichte aus klinischen Studien und aus der Erfahrung nach Markteinführung in Verbindung mit der Anwendung von Ciclosporin. In Fällen von akuter Nephrotoxizität wurden Störungen der Ionenhomöostase, wie Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie und Hyperurikämie, berichtet. Fälle, die chronische morphologische Veränderungen beschrieben, umfassten Arteriolenhyalinose, tubuläre Atrophie und interstitielle Fibrose.
- Schmerzen der unteren Extremitäten
- In vereinzelten Fällen wurden Schmerzen in den unteren Extremitäten in Verbindung mit Ciclosporin berichtet. Schmerzen in den unteren Extremitäten wurden auch als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerzsyndroms (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome/CIPS) beobachtet.
- Kinder und Jugendliche
- Klinische Studien schlossen Kinder ab einem Alter von 1 Jahr mit Standarddosierungen von Ciclosporin und einem mit jenem von Erwachsenen vergleichbaren Sicherheitsprofil ein.
- Die primären Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden und mit der Anwendung von Ciclosporin in Zusammenhang stehen, umfassen Nierenfunktionsstörung, Tremor, Hirsutismus, Hypertonie, Diarrhö, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen.
- Viele Nebenwirkungen einer Therapie mit Ciclosporin sind dosisabhängig und sprechen auf eine Dosisreduktion an. Das Gesamtspektrum der Nebenwirkungen ist bei den verschiedenen Indikationen im Wesentlichen das gleiche; es gibt allerdings Unterschiede in der Häufigkeit und im Schweregrad. Aufgrund der höheren Initialdosen und der längeren Erhaltungstherapie, die nach einer Transplantation erforderlich sind, sind die Nebenwirkungen bei Transplantationspatienten häufiger und normalerweise auch stärker ausgeprägt als bei Patienten, die für andere Indikationen behandelt werden.
- Anaphylaktoide Reaktionen wurden nach intravenöser Verabreichung beobachtet.
- Infektionen und parasitäre Erkrankungen
- Bei Patienten mit einer immunsuppressiven Therapie, einschließlich Ciclosporin und Ciclosporin-haltiger Therapien, besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen (virale, bakterielle, parasitäre oder Pilzinfektionen). Es können sowohl generalisierte als auch lokale Infektionen auftreten. Ebenso können sich bestehende Infektionen verstärken und die Reaktivierung einer Polyomavirus-Infektion kann zu einer Polyomavirus-assoziierten Nephropathie (PVAN) oder einer JC-Virus-assoziierten progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führen. Es wurden Fälle mit schwerwiegendem und/oder tödlichem Ausgang berichtet.
- Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
- Bei Patienten mit einer immunsuppressiven Therapie, einschließlich Ciclosporin und Ciclosporin-haltiger Therapien, besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder lymphoproliferativen Erkrankungen und anderer Malignome, insbesondere solcher der Haut. Die Häufigkeit solcher Malignome erhöht sich mit der Intensität und der Dauer der Therapie. Einige Malignome können tödlich verlaufen.
- Nebenwirkungen aus den klinischen Studien (Tabelle 2) werden nach MedDRA-Systemorganklassen angeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit gereiht, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst angeführt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gereiht. Zusätzlich beruht die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf den folgenden Definitionen (CIOMS III):
- Sehr häufig (>/= 1/10)
- Häufig (>/= 1/100 bis < 1/10)
- Gelegentlich (>/= 1/1.000 bis < 1/100)
- Selten (>/= 1/10.000 bis < 1/1.000)
- Sehr selten (< 1/10.000)
- Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
- Tabelle 2: Nebenwirkungen aus klinischen Studien
- Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
- Häufig
- Leukopenie
- Gelegentlich
- Thrombozytopenie, Anämie
- Selten
- hämolytisch-urämisches Syndrom, mikroangiopathische hämolytische Anämie
- Nicht bekannt*
- thrombotische Mikroangiopathie, thrombotische thrombozytopenische Purpura
- Häufig
- Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
- Sehr häufig
- Hyperlipidämie
- Häufig
- Hyperglykämie, Anorexie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie
- Sehr häufig
- Erkrankungen des Nervensystems
- Sehr häufig
- Tremor, Kopfschmerzen
- Häufig
- Konvulsionen, Parästhesie
- Gelegentlich
- Enzephalopathie einschließlich posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES), Zeichen und Symptome wie Konvulsionen, Verwirrtheit, Desorientiertheit, verminderte Reaktivität, Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Sehstörungen, kortikale Blindheit, Koma, Parese und zerebelläre Ataxie
- Selten
- motorische Polyneuropathie
- Sehr selten
- Ödem der Sehnervpapille einschließlich Papillenödem, mit möglicher Sehstörung in der Folge einer benignen intrakraniellen Hypertonie
- Nicht bekannt*
- Migräne
- Sehr häufig
- Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
- Nicht bekannt*
- Beeinträchtigung des Hörvermögens1
- Nicht bekannt*
- Gefäßerkrankungen
- Sehr häufig
- Hypertonie
- Häufig
- Flush
- Sehr häufig
- Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
- Häufig
- Übelkeit, Erbrechen, Bauchbeschwerden/Bauchschmerzen, Diarrhö, Gingivahyperplasie, Magenulcera
- Selten
- Pankreatitis
- Häufig
- Leber- und Gallenerkrankungen
- Häufig
- anormale Leberfunktion
- Nicht bekannt*
- Hepatotoxizität und Leberschäden einschließlich Cholestase, Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang
- Häufig
- Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
- Sehr häufig
- Hirsutismus
- Häufig
- Akne, Hypertrichose
- Gelegentlich
- allergischer Ausschlag
- Sehr häufig
- Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
- Häufig
- Myalgie, Muskelkrämpfe
- Selten
- Muskelschwäche, Myopathie
- Nicht bekannt*
- Schmerzen der unteren Extremitäten
- Häufig
- Erkrankungen der Nieren und Harnwege
- Sehr häufig
- Nierenfunktionsstörung
- Sehr häufig
- Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
- Selten
- Menstruationsstörungen, Gynäkomastie
- Selten
- Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
- Häufig
- Fieber, Müdigkeit
- Gelegentlich
- Ödeme, Gewichtszunahme
- Häufig
- * Nebenwirkungen aus der Erfahrung nach Markteinführung, für die die Häufigkeit mangels eines realen Bezugswerts nicht bestimmt werden kann.
- 1 Nach der Markteinführung wurde bei Patienten mit hohen Konzentrationen von Ciclosporin über eine Beeinträchtigung des Hörvermögens berichtet.
- Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
- Andere Nebenwirkungen aus der Erfahrung nach Markteinführung
- Es liegen auch Berichte sowie Spontanmeldungen über Hepatotoxizität und Leberschäden, einschließlich Cholestase, Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen, bei mit Ciclosporin behandelten Patienten vor. Die meisten Meldungen betrafen Patienten mit signifikanten Begleitkrankheiten, Grundkrankheiten und anderen Begleitfaktoren wie etwa infektiösen Komplikationen und Begleitmedikationen mit hepatotoxischem Potenzial. In einigen Fällen, vor allem bei Transplantatpatienten, wurde ein tödlicher Ausgang beschrieben.
- Akute und chronische Nephrotoxizität
- Bei Patienten mit einer Therapie mit einem Calcineurin-Inhibitor (CNI), einschließlich Ciclosporin und Ciclosporin-haltiger Therapien, besteht ein erhöhtes Risiko für akute oder chronische Nephrotoxizität. Es gibt Berichte aus klinischen Studien und aus der Erfahrung nach Markteinführung in Verbindung mit der Anwendung von Ciclosporin. In Fällen von akuter Nephrotoxizität wurden Störungen der Ionenhomöostase, wie Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie und Hyperurikämie, berichtet. Fälle, die chronische morphologische Veränderungen beschrieben, umfassten Arteriolenhyalinose, tubuläre Atrophie und interstitielle Fibrose.
- Schmerzen der unteren Extremitäten
- In vereinzelten Fällen wurden Schmerzen in den unteren Extremitäten in Verbindung mit Ciclosporin berichtet. Schmerzen in den unteren Extremitäten wurden auch als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerzsyndroms (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome/CIPS) beobachtet.
- Klinische Studien schlossen Kinder ab einem Alter von 1 Jahr mit Standarddosierungen von Ciclosporin und einem mit jenem von Erwachsenen vergleichbaren Sicherheitsprofil ein.
Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen
- Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Ärztliche Überwachung
- Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> darf nur von Ärzten verschrieben werden, die über Erfahrung auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie verfügen und eine entsprechende Nachkontrolle einschließlich regelmäßiger und vollständiger körperlicher Untersuchungen, Blutdruckmessungen und Kontrollen der Laborsicherheitsparameter gewährleisten können. Der für die Erhaltungstherapie verantwortliche Arzt muss umfassend über die weitere Kontrolle und Betreuung des Patienten informiert werden.
- Lymphome und andere Malignome
- Wie auch andere Immunsuppressiva erhöht Ciclosporin das Risiko für die Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignomen, besonders solchen der Haut. Das erhöhte Risiko scheint eher mit dem Ausmaß und der Dauer der Immunsuppression in Zusammenhang zu stehen als mit der Verwendung eines spezifischen Wirkstoffs.
- Daher sollte eine Behandlung, bei der mehrere Immunsuppressiva (einschließlich Ciclosporin) kombiniert werden, mit Vorsicht verwendet werden, da dies zu lymphoproliferativen Erkrankungen und soliden Tumoren führen kann, für die in einigen Fällen ein tödlicher Ausgang berichtet wurde.
- Angesichts des potenziellen Risikos von Hautmalignomen sind Patienten unter Behandlung mit Ciclosporin HEXALArgA8-/sup>, insbesondere jene mit einer Behandlung auf Psoriasis oder atopische Dermatitis, darauf hinzuweisen, eine übermäßige Sonneneinstrahlung ohne entsprechenden Schutz zu vermeiden, und diese Patienten sollten auch keine gleichzeitige UVB-Bestrahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.
- Infektionen
- Wie andere Immunsuppressiva erhöht Ciclosporin die Anfälligkeit der Patienten für die Entwicklung verschiedener bakterieller, parasitärer, viraler und Pilzinfektionen, in vielen Fällen mit opportunistischen Pathogenen. Eine Aktivierung von latenten Infektionen mit Polyomavirus, die zu einer Polyomavirus-assoziierten Nephropathie (PVAN), insbesondere zu BK-Virus-Nephropathie (BKVN), oder zu JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) führt, wurde bei mit Ciclosporin behandelten Patienten beobachtet. Solche Erkrankungen stehen häufig mit einer hohen immunsuppressiven Gesamtbelastung in Zusammenhang und müssen bei der Differenzialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen berücksichtigt werden. Es wurden auch Fälle mit schwerwiegendem und/oder tödlichem Ausgang berichtet. Es sollten in diesen Fällen wirksame vorbeugende und therapeutische Strategien eingesetzt werden, vor allem bei Patienten mit einer langfristigen immunsuppressiven Kombinationstherapie.
- Nierentoxizität
- Eine Erhöhung von Serumkreatinin und Harnstoff, eine häufige und potenziell schwerwiegende Komplikation, kann bei einer Behandlung mit Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> eintreten. Diese funktionellen Veränderungen sind dosisabhängig und anfangs reversibel und sprechen üblicherweise auf eine Dosisreduktion an. Im Zuge einer Langzeittherapie kann es bei manchen Patienten zu Strukturveränderungen in den Nieren (z. B. interstitielle Fibrose) kommen, die bei Nierentransplantatpatienten von Änderungen in der Folge einer chronischen Abstoßung unterschieden werden müssen. Daher ist eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion gemäß den lokalen Richtlinien für die betreffende Indikation erforderlich.
- Lebertoxizität
- Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> kann auch zu dosisabhängigen, reversiblen Erhöhungen von Serumbilirubin und Leberenzymwerten führen. Es liegen auch Untersuchungsberichte sowie Spontanmeldungen über Hepatotoxizität und Leberschäden, einschließlich Cholestase, Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen, bei mit Ciclosporin behandelten Patienten vor. Die meisten Meldungen betrafen Patienten mit signifikanten Begleitkrankheiten, Grundkrankheiten und anderen Begleitfaktoren wie etwa infektiösen Komplikationen und Begleitmedikationen mit hepatotoxischem Potenzial. In einigen Fällen, vor allem bei Transplantatpatienten, wurde ein tödlicher Ausgang beschrieben. Eine engmaschige Überwachung der Parameter zur Bewertung der Leberfunktion ist erforderlich und im Fall von anormalen Werten muss unter Umständen die Dosis reduziert werden.
- Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
- Bei älteren Patienten ist die Nierenfunktion besonders sorgfältig zu überwachen.
- Überwachung der Ciclosporinspiegel
- Bei Nicht-Transplantationspatienten wird eine gelegentliche Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel empfohlen, z. B. wenn Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> zusammen mit Wirkstoffen verabreicht wird, die die Pharmakokinetik von Ciclosporin beeinflussen oder im Fall von ungewöhnlicher klinischer Response (z. B. ein Ausbleiben der Wirkung oder eine Erhöhung der Arzneimittelintoleranz wie eine renale Dysfunktion).
- Es ist zu beachten, dass die Ciclosporin-Konzentration in Blut, Plasma oder Serum nur einer von vielen Faktoren ist, die den klinischen Status des Patienten bestimmen. Die Ergebnisse sollten daher nur als Richtlinie zur Wahl der Dosis in Verbindung mit anderen klinischen oder Laborparametern dienen.
- Hypertonie
- Eine regelmäßige Überwachung des Blutdrucks während der Therapie mit Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> ist erforderlich. Falls Hypertonie auftritt, ist eine entsprechende antihypertensive Therapie einzuleiten. Es sollte bevorzugt ein Antihypertensivum eingesetzt werden, das die Pharmakokinetik von Ciclosporin nicht beeinträchtigt, wie etwa Isradipin.
- Erhöhung der Blutlipide
- Da Berichte vorliegen, dass Ciclosporin eine leichte und reversible Erhöhung der Blutlipide induzieren kann, ist es ratsam, Messungen der Blutlipidwerte vor Beginn der Therapie und nach dem ersten Behandlungsmonat durchzuführen. Falls erhöhte Lipidwerte festgestellt werden, ist eine fettarme Diät oder bei Bedarf eine entsprechende Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen.
- Hyperkaliämie
- Ciclosporin erhöht das Risiko von Hyperkaliämie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Es ist auch entsprechende Vorsicht geboten, wenn Ciclosporin gemeinsam mit kaliumsparenden Arzneimitteln (z. B. kaliumsparenden Diuretika, ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten) oder kaliumhaltigen Arzneimitteln angewendet wird, sowie auch bei Patienten mit einer kaliumreichen Diät. Unter solchen Umständen ist eine Kontrolle der Kaliumwerte ratsam.
- Hypomagnesiämie
- Ciclosporin verstärkt die Clearance von Magnesium. Dies kann daher zu einer symptomatischen Hypomagnesiämie führen, insbesondere in der Peritransplantationsphase. Eine Kontrolle der Magnesiumkonzentrationen im Serum wird daher in der Peritransplantationsphase empfohlen, vor allem bei Vorliegen neurologischer Symptome/Zeichen. Bei Bedarf kann eine Magnesiumsubstitution in Erwägung gezogen werden.
- Hyperurikämie
- Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit Hyperurikämie geboten.
- Attenuierte Lebendimpfstoffe
- Während der Behandlung mit Ciclosporin können Impfungen weniger wirksam sein. Eine Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
- Wechselwirkungen
- Mit Vorsicht sollte bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ciclosporin mit Arzneimitteln vorgegangen werden, die wesentlich die Ciclosporin-Plasmakonzentrationen durch Hemmung oder Induktion von CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein erhöhen oder senken können.
- Die Nierentoxizität sollte überwacht werden, wenn die Gabe von Ciclosporin zusammen mit Wirkstoffen erfolgt, die die Ciclosporinspiegel erhöhen, oder mit Wirkstoffen, die eine nephrotoxische Synergie aufweisen.
- Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Tacrolimus sollte vermieden werden.
- Ciclosporin hemmt CYP3A4, den Multidrug-Efflux-Transporter P-Glycoprotein und die Organo-Anion-Transporter-Proteine (OATP) und kann die Plasmakonzentration gleichzeitig angewendeter Medikamente, die Substrate dieses Enzyms und/oder dieser Transporter sind, erhöhen.
- Es sollte mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn Ciclosporin zusammen mit solchen Arzneimitteln verabreicht wird, oder eine gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden. Ciclosporin erhöht die Exposition von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine). Wenn gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht, sollte gemäß den Empfehlungen der Produktinformation die Dosierung von Statinen reduziert bzw. die gleichzeitige Anwendung bestimmter Statine vermieden werden. Eine Statin-Therapie muss vorübergehend ausgesetzt oder abgebrochen werden bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Myopathie oder bei Patienten mit Risikofaktoren, die für eine schwere Nierenschädigung einschließlich Nierenversagen infolge einer Rhabdomyolyse prädisponiert sind.
- Nach der gleichzeitigen Anwendung von Ciclosporin und Lercanidipin war die AUC von Lercanidipin um das 3-Fache erhöht und die AUC von Ciclosporin stieg um 21% an. Daher sollte die gleichzeitige Kombination von Ciclosporin und Lercanidipin vermieden werden. Die Verabreichung von Ciclosporin 3 Stunden nach Lercanidipin ergab keine Änderung der Lercanidipin-AUC, aber die Ciclosporin-AUC erhöhte sich um 27%. Folglich sollte diese Kombination mit Vorsicht in einem Intervall von mindestens 3 Stunden verabreicht werden.
- Spezielle sonstige Bestandteile: Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.)
- Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> enthält Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.), das Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen kann.
- Spezielle sonstige Bestandteile: Ethanol
- Dieses Arzneimittel enthält etwa 28 Vol.-% Alkohol. Eine Dosis von 500 mg Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> enthält 1.150 mg Alkohol. Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann beeinträchtigt oder verstärkt werden.
- Spezielle sonstige Bestandteile: Sorbitol
- Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> enthält Sorbitol. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Sorbitol kann Magen-Darm-Beschwerden hervorrufen und kann eine leicht laxierende Wirkung haben.
- Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei Indikationen abgesehen von Transplantationen
- Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (mit Ausnahme von Patienten mit nephrotischem Syndrom mit einem zulässigen Grad der Nierenfunktionseinschränkung), unbehandelter Hypertonie, unbehandelten Infektionen oder jeglicher Form von Malignomen sollte Ciclosporin nicht angewendet werden.
- Vor Einleitung einer Behandlung ist mittels mindestens zwei getrennter Messungen von eGFR eine zuverlässige Beurteilung der Nierenfunktion vorzunehmen. Die Nierenfunktion muss häufig während der Behandlung überprüft werden, um Dosisanpassungen vornehmen zu können.
- Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei endogener Uveitis
- Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> sollte bei Patienten mit neurologischem Beh+AOc-et-Syndrom mit Vorsicht angewendet werden. Der neurologische Status dieser Patienten ist sorgfältig zu überwachen.
- Es liegen nur beschränkte Erfahrungen für die Anwendung von Ciclosporin bei Kindern mit endogener Uveitis vor.
- Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei rheumatoider Arthritis
- Nach 6 Monaten Therapie ist die Nierenfunktion je nach Stabilität der Krankheit, der Begleitmedikationen und der Begleitkrankheiten alle 4 bis 8 Wochen zu beurteilen. Häufigere Kontrollen sind dann erforderlich, wenn die Dosis von Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> erhöht wird oder eine Begleittherapie mit einem NSAR begonnen oder in seiner Dosis erhöht wird.
- Ein Absetzen von Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> könnte auch erforderlich sein, wenn eine sich während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht entsprechend behandeln lässt.
- Wie bei anderen langfristigen immunsuppressiven Therapien muss ein erhöhtes Risiko von lymphoproliferativen Erkrankungen berücksichtigt werden. Besondere Vorsicht ist aufgrund einer synergistischen nephrotoxischen Wirkung dann geboten, wenn Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> in Kombination mit Methotrexat angewendet wird.
- Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei Psoriasis
- Ein Absetzen von Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> wird empfohlen, wenn eine sich während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht entsprechend behandeln lässt.
- Ältere Patienten sollten nur bei Vorliegen einer mit Behinderungen verbundenen Psoriasis behandelt werden und die Nierenfunktion sollte besonders sorgfältig überwacht werden.
- Es liegt nur beschränkte Erfahrung für die Anwendung von Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> bei Kindern mit Psoriasis vor.
- Bei psoriatischen Patienten unter Behandlung mit Ciclosporin wurde, wie auch bei Patienten mit herkömmlicher immunsuppressiver Therapie, die Entwicklung von Malignomen (insbesondere der Haut) berichtet. Für Psoriasis untypische Hautläsionen sollten vor Beginn der Behandlung mit Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> biopsiert werden, sofern ein Verdacht auf Malignität oder Prämalignität besteht. Patienten mit malignen oder prämalignen Hautveränderungen sollten nur nach einer entsprechenden Behandlung solcher Läsionen mit Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> behandelt werden und auch nur dann, wenn keine anderen Möglichkeiten für eine erfolgreiche Therapie bestehen.
- Bei einigen wenigen mit Ciclosporin behandelten Patienten mit Psoriasis kam es zu lymphoproliferativen Erkrankungen. Diese sprachen auf ein promptes Absetzen der Behandlung an.
- Patienten unter Behandlung mit Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> sollten keine begleitende UVB-Bestrahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.
- Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei atopischer Dermatitis
- Ein Absetzen von Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> wird empfohlen, wenn eine sich während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht entsprechend behandeln lässt.
- Die Erfahrung mit Ciclosporin bei Kindern mit atopischer Dermatitis ist beschränkt.
- Ältere Patienten sollten nur bei Vorliegen einer mit Behinderungen verbundenen atopischen Dermatitis behandelt werden und die Nierenfunktion sollte besonders sorgfältig überwacht werden.
- Eine benigne Lymphadenopathie ist häufig mit Erkrankungsschüben von atopischer Dermatitis verbunden und bildet sich ausnahmslos entweder spontan oder mit einer generellen Besserung der Krankheit zurück.
- Eine unter Behandlung mit Ciclosporin festgestellte Lymphadenopathie sollte regelmäßig überwacht werden.
- Lymphadenopathien, die trotz einer Besserung der Krankheitsaktivität fortbestehen, sollten als Vorsichtsmaßnahme mittels Biopsie untersucht werden, um sicherzustellen, dass kein Lymphom vorliegt.
- Aktive Infektionen mit Herpes simplex sollten abgeheilt sein, bevor eine Behandlung mit Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> begonnen wird, sind aber nicht notwendigerweise ein Grund für einen Therapieabbruch, falls sie während der Therapie auftreten, es sei denn es handelt sich um eine schwere Infektion.
- Hautinfektionen mit Staphylococcus aureus sind keine absolute Kontraindikation für eine Therapie mit Ciclosporin HEXALArgA8-/sup>, sollten aber mit einer entsprechenden antibakteriellen Therapie behandelt werden. Orales Erythromycin sollte vermieden werden, da es bekanntermaßen die Blutspiegel von Ciclosporin erhöhen kann. Falls es jedoch keine Alternative gibt, wird empfohlen, die Blutspiegel von Ciclosporin und die Nierenfunktion engmaschig zu kontrollieren und den Patienten auf mögliche Nebenwirkungen von Ciclosporin zu überwachen.
- Patienten unter Behandlung mit Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> sollten keine gleichzeitige UVB-Bestrahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.
- Anwendung bei Kindern und Jugendlichen in anderen Indikationen als Transplantationen
- Abgesehen von der Behandlung von nephrotischem Syndrom liegen keine entsprechenden Erfahrungen mit Ciclosporin vor. Eine Anwendung bei Kindern unter 16 Jahren außerhalb der Transplantationsindikationen mit Ausnahme des nephrotischen Syndroms kann daher nicht empfohlen werden.
- Ärztliche Überwachung
- Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Arzneimittelwechselwirkungen
- Es wurden für viele Arzneimittel Wechselwirkungen mit Ciclosporin beschrieben. Die Arzneimittel, für die solche Wechselwirkungen entsprechend bestätigt werden konnten und welche auch als klinisch relevant erachtet werden, werden nachstehend aufgeführt.
- Für verschiedene Wirkstoffe ist bekannt, dass sie die Konzentration von Ciclosporin im Plasma oder im Vollblut erhöhen oder vermindern, üblicherweise durch Hemmung oder Induktion von Enzymen, die an der Metabolisierung von Ciclosporin beteiligt sind, insbesondere CYP3A4.
- Ciclosporin ist ebenfalls ein Inhibitor von CYP3A4, des Multidrug-Efflux-Transporters P-Glycoprotein und der Organo-Anion-Transporter-Proteine (OATP) und kann die Plasmaspiegel von Begleitmedikationen erhöhen, die Substrate dieses Enzyms und/oder der Transporter sind.
- Arzneimittel können die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin erhöhen oder vermindern. Bei Transplantationspatienten ist eine häufige Messung der Ciclosporinspiegel erforderlich und wenn notwendig eine Dosisanpassung durchzuführen, besonders während des Beginns oder des Absetzens der Begleitmedikation. Bei Nicht-Transplantationspatienten ist das Verhältnis zwischen Blutspiegel und klinischem Effekt weniger gut bekannt. Wenn Arzneimittel, die die Ciclosporinspiegel erhöhen, gleichzeitig verabreicht werden, ist eine häufige Überprüfung der Nierenfunktion und eine sorgfältige Überwachung der Ciclosporin-bezogenen Nebenwirkungen geeigneter als eine Messung der Blutspiegel.
- Arzneimittel, die die Konzentrationen von Ciclosporin vermindern
- Alle Induktoren des CYP3A4 und/oder des P-Glycoproteins können voraussichtlich die Ciclosporinspiegel vermindern. Beispiele von Arzneimitteln, die die Konzentrationen von Ciclosporin vermindern, sind: Barbiturate, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Nafcillin, intravenöses Sulfadimidin, Probucol, Orlistat, Hypericum perforatum (Johanniskraut), Ticlopidin, Sulfinpyrazon, Terbinafin, Bosentan.
- Produkte, die Hypericum perforatum (Johanniskraut) enthalten, dürfen aufgrund des Risikos verminderter Ciclosporin-Blutspiegel und einer dadurch reduzierten Wirkung nicht gleichzeitig mit Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> angewendet werden.
- Rifampicin induziert den intestinalen und hepatischen Metabolismus von Ciclosporin. Die Ciclosporin-Dosen müssen während der gleichzeitigen Verabreichung eventuell auf das 3- bis 5-Fache erhöht werden.
- Octreotid vermindert die orale Resorption von Ciclosporin und eine 50%ige Erhöhung der Ciclosporin-Dosis oder ein Wechsel zu einer intravenösen Gabe kann erforderlich sein.
- Arzneimittel, die die Konzentrationen von Ciclosporin erhöhen
- Alle Hemmer des CYP3A4 und/oder des P-Glycoproteins können zu erhöhten Ciclosporinspiegeln führen. Beispiele sind:
- Nicardipin, Metoclopramid, orale Kontrazeptiva, Methylprednisolon (hoch dosiert), Allopurinol, Cholinsäure und Derivate, Proteaseinhibitoren, Imatinib, Colchicin, Nefazodon.
- Makrolid-Antibiotika: Erythromycin kann die Ciclosporin-Konzentration um das 4- bis 7-Fache erhöhen, manchmal resultierend in einer Nephrotoxizität. Clarithromycin kann die Ciclosporin-Exposition verdoppeln. Azithromycin erhöht die Ciclosporinspiegel um circa 20%.
- Azol-Antibiotika: Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol und Voriconazol können die Ciclosporin-Exposition mehr als verdoppeln.
- Verapamil erhöht die Ciclosporin-Blutkonzentration um das 2- bis 3-Fache.
- Die gleichzeitige Gabe von Telaprevir resultierte in einer 4,64-fach erhöhten Ciclosporin-normalisierten-Dosis-Exposition (AUC).
- Amiodaron erhöht wesentlich die Ciclosporin-Plasmakonzentration gleichzeitig mit einem Anstieg des Serumkreatinins. Diese Wechselwirkung kann noch lange Zeit nach dem Absetzen von Amiodaron auftreten, da Amiodaron eine sehr lange Halbwertszeit hat (circa 50 Tage).
- Danazol erhöht die Ciclosporin-Blutkonzentration um circa 50%.
- Diltiazem (bei Dosen von 90 mg/Tag) kann die Ciclosporin-Plasmakonzentration um bis zu 50% erhöhen.
- Imatinib kann die Ciclosporin-Exposition und Cmax um circa 20% erhöhen.
- Alle Hemmer des CYP3A4 und/oder des P-Glycoproteins können zu erhöhten Ciclosporinspiegeln führen. Beispiele sind:
- Auswirkungen einer DAA-Therapie
- Die Pharmakokinetik von Ciclosporin kann durch Veränderungen der Leberfunktion während der DAA-Therapie aufgrund der Clearance des Hepatitis-C-Virus beeinflusst werden. Es ist eine engmaschige Überwachung und potenziell eine Anpassung der Dosis von Ciclosporin erforderlich, um eine kontinuierliche Wirksamkeit sicherzustellen.
- Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln
- Für die gleichzeitige Einnahme von Grapefruit oder Grapefruitsaft wurde eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Ciclosporin berichtet.
- Kombinationen mit einem erhöhten Risiko für Nephrotoxizität
- Vorsicht ist bei der Anwendung von Ciclosporin gemeinsam mit anderen Wirkstoffen mit nephrotoxischen Wirkungen geboten, wie etwa: Aminoglykoside (einschließlich Gentamicin, Tobramycin), Amphotericin B, Ciprofloxacin, Vancomycin, Trimethoprim (+- Sulfamethoxazol), Fibratsäurederivate (z. B. Bezafibrat, Fenofibrat), NSAR (einschließlich Diclofenac, Naproxen, Sulindac), Melphalan, Histamin-H2-Rezeptorantagonisten (z. B. Cimetidin, Ranitidin), Methotrexat
- Während der gleichzeitigen Gabe von Arzneimitteln, die eine nephrotoxische Synergie aufweisen, soll eine enge Überwachung der Nierenfunktion durchgeführt werden. Wenn eine signifikante Verschlechterung der Nierenfunktion auftritt, soll die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels reduziert werden oder eine alternative Behandlung in Erwägung gezogen werden.
- Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Tacrolimus sollte aufgrund des Risikos einer Nephrotoxizität und einer pharmakokinetischen Wechselwirkung über CYP3A4 und/oder P-gp vermieden werden.
- Ciclosporin-Effekte auf andere Arzneimittel
- Ciclosporin ist ein Hemmer von CYP3A4, des Multidrug-Efflux-Transporters P-Glycoprotein (P-gp) und der Organo-Anion-Transporter Proteine (OATP). Die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die Substrate von CYP3A4, P-gp und OATP sind, mit Ciclosporin kann die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten Medikationen, die Substrate dieses Enzyms und/oder dieser Transporter sind, erhöhen.
- Im Folgenden sind einige Beispiele aufgeführt:
- Ciclosporin kann die Clearance von Digoxin, Colchicin, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) und Etoposid verringern. Wenn eines dieser Arzneimittel gleichzeitig mit Ciclosporin verwendet wird, ist eine enge klinische Überwachung erforderlich, um die Früherkennung von toxischen Manifestationen des Arzneimittels, gefolgt von einer Verringerung der Dosierung oder dessen Absetzen, zu ermöglichen. Wenn gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht, sollte gemäß den Empfehlungen der Produktinformation die Dosierung von Statinen reduziert bzw. die gleichzeitige Anwendung bestimmter Statine vermieden werden. Expositionsveränderungen von häufig verwendeten Statinen mit Ciclosporin sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Eine Statin-Therapie muss vorübergehend ausgesetzt oder abgebrochen werden bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Myopathie oder bei Patienten mit Risikofaktoren, die für eine schwere Nierenschädigung einschließlich Nierenversagen infolge einer Rhabdomyolyse prädisponiert sind.
- Tabelle 1: Zusammenfassung der Expositionsveränderungen von häufig verwendeten Statinen mit Ciclosporin
- Atorvastatin
- Erhältliche Dosen: 10 - 80 mg
- Änderung in der Exposition mit Ciclosporin: 8 - 10
- Simvastatin
- Erhältliche Dosen: 10 - 80 mg
- Änderung in der Exposition mit Ciclosporin: 6 - 8
- Fluvastatin
- Erhältliche Dosen: 20 - 80 mg
- Änderung in der Exposition mit Ciclosporin: 2 - 4
- Lovastatin
- Erhältliche Dosen: 20 - 40 mg
- Änderung in der Exposition mit Ciclosporin: 5 - 8
- Pravastatin
- Erhältliche Dosen: 20 - 80 mg
- Änderung in der Exposition mit Ciclosporin: 5 - 10
- Rosuvastatin
- Erhältliche Dosen: 5 - 40 mg
- Änderung in der Exposition mit Ciclosporin: 5 - 10
- Pitavastatin
- Erhältliche Dosen: 1 - 4 mg
- Änderung in der Exposition mit Ciclosporin: 4 - 6
- Atorvastatin
- Bei gemeinsamer Anwendung von Ciclosporin mit Lercanidipin wird Vorsicht empfohlen.
- Nach gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Aliskiren, ein P-gp-Substrat, war die Cmax von Aliskiren um etwa das 2,5-Fache erhöht und die AUC um etwa das 5-Fache. Das pharmakokinetische Profil von Ciclosporin wurde hingegen nicht signifikant verändert. Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Aliskiren wird nicht empfohlen.
- Aufgrund der P-gp inhibitorischen Aktivität von Ciclosporin wird eine gleichzeitige Anwendung mit Dabigatran-Etexilat nicht empfohlen.
- Eine Anwendung von Nifedipin gemeinsam mit Ciclosporin kann zu einer erhöhten Rate von Gingivahyperplasie im Vergleich zu jener mit alleiniger Anwendung von Ciclosporin führen.
- Für die gemeinsame Anwendung von Diclofenac und Ciclosporin wurde ein signifikanter Anstieg der Bioverfügbarkeit von Diclofenac beschrieben - mit der möglichen Konsequenz einer reversiblen Nierenfunktionsbeeinträchtigung. Die Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Diclofenac ist höchstwahrscheinlich durch eine Verminderung seines hohen First-Pass-Effekts bedingt. Wenn NSAR mit einem geringen First-Pass-Effekt (z. B. Acetylsalicylsäure) gemeinsam mit Ciclosporin gegeben werden, ist keine Erhöhung ihrer Bioverfügbarkeit zu erwarten.
- Erhöhungen von Serumkreatinin wurden in Studien mit Everolimus oder Sirolimus in Kombination mit voll dosiertem Ciclosporin zur Mikroemulsion beobachtet. Diese Wirkung ist häufig nach einer Dosisreduktion von Ciclosporin reversibel. Everolimus und Sirolimus hatten nur geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin. Eine gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin erhöhte die Blutspiegel von Everolimus und Sirolimus signifikant.
- Vorsicht ist bei einer gemeinsamen Anwendung mit kaliumsparenden Arzneimitteln (z. B. kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten) oder kaliumhaltigen Arzneimitteln geboten, da diese zu einer signifikanten Erhöhung von Serumkalium führen können.
- Ciclosporin kann die Plasmakonzentrationen von Repaglinid erhöhen und so zu einem erhöhten Risiko von Hypoglykämie führen.
- Die gleichzeitige Gabe von Bosentan und Ciclosporin bei gesunden Probanden erhöht die Bosentan-Exposition mehrfach und es gab eine Abnahme der Ciclosporin-Exposition um 35%. Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin mit Bosentan wird nicht empfohlen (siehe oben, unter Abschnitt ,Arzneimittel, die die Konzentrationen von Ciclosporin vermindern+ACY-quot,).
- Die Verabreichung von Mehrfachdosen von Ambrisentan und Ciclosporin bei gesunden Probanden führte zu einer Erhöhung der Exposition mit Ambrisentan um etwa das 2-Fache, während sich die Exposition mit Ciclosporin geringfügig erhöhte (etwa 10%).
- Eine signifikant erhöhte Exposition gegenüber Anthrazyklin-Antibiotika (z. B. Doxorubicin, Mitoxantron, Daunorubicin) wurde bei Patienten mit onkologischen Erkrankungen bei gleichzeitiger intravenöser Gabe von Anthrazyklin-Antibiotika und sehr hohen Dosen von Ciclosporin beobachtet.
- Während der Behandlung mit Ciclosporin können Impfungen weniger wirksam sein. Eine Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
- Kinder und Jugendliche
- Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
- Arzneimittelwechselwirkungen
- Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Es liegen keine Daten zu den Wirkungen von Ciclosporin HEXALArgA8-/sup> auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor.
- Überdosierung
- Die orale LD50 von Ciclosporin beträgt 2.329 mg/kg bei Mäusen, 1.480 mg/kg bei Ratten und > 1.000 mg/kg bei Kaninchen. Die intravenöse LD50 beträgt 148 mg/kg bei Mäusen, 104 mg/kg bei Ratten und 46 mg/kg bei Kaninchen.
- Symptome
- Die Erfahrung mit akuter Überdosierung von Ciclosporin ist beschränkt. Orale Ciclosporin-Dosen von bis zu 10 g (etwa 150 mg/kg) wurden mit relativ geringen klinischen Folgen wie Erbrechen, Benommenheit, Kopfschmerzen, Tachykardie sowie mäßig schwerer, reversibler Nierenfunktionsbeeinträchtigung bei einigen wenigen Patienten vertragen. Allerdings wurden nach versehentlicher parenteraler Überdosierung von Ciclosporin bei frühgeborenen Neugeborenen schwerwiegende Symptome einer Intoxikation berichtet.
- Behandlung
- In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Forciertes Erbrechen und Magenspülung könnten in den ersten Stunden nach einer oralen Einnahme hilfreich sein. Ciclosporin ist nicht stark dialysierbar und kann auch durch Kohle-Hämoperfusion nicht ausreichend eliminiert werden.
Kontraindikation (relativ)
keine Informationen vorhanden
Schwangerschaftshinweise
- Es gibt keine adäquaten oder gut kontrollierten klinischen Studien bei schwangeren Frauen, die Ciclosporin anwenden. Über die Anwendung von Ciclosporin bei schwangeren Patientinnen liegen aus der Zeit nach der Markteinführung nur geringe Datenmengen vor, einschließlich Transplantationsregistern und veröffentlichter Literatur, wobei die meisten Fälle von Transplantatempfängerinnen vorliegen.
- Bei schwangeren Frauen, die nach einer Transplantation eine Therapie mit Immunsuppressiva einschließlich Ciclosporin und Ciclosporin-haltiger Therapien erhalten, besteht ein Risiko für eine Frühgeburt (< 37 Wochen).
- Studien zur embryofetalen Entwicklung (EFD) an Ratten und Kaninchen mit Ciclosporin haben bei Dosierungen unterhalb der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD), basierend auf der Körperoberfläche (KOF), eine embryofetale Toxizität gezeigt.
- Ciclosporin HEXAL® sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fetus. Der Gehalt an Ethanol in Ciclosporin HEXAL® ist bei schwangeren Frauen ebenfalls zu berücksichtigen.
- Veröffentlichte Daten aus dem National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) beschreiben Schwangerschaftsergebnisse bei Nieren- (482), Leber- (97) und Herztransplantatempfängerinnen (43), die Ciclosporin erhielten. Die Daten zeigten erfolgreiche Schwangerschaften mit einer Lebendgeburtenrate von 76% bzw. 76,9% und 64% bei Empfängern von Nieren-, Leber- und Herztransplantaten. Eine vorzeitige Entbindung (< 37 Wochen) wurde bei 52%, 35% bzw. 35% der Nieren-, Leber- und Herztransplantatempfängerinnen berichtet.
- Es wurde berichtet, dass die Häufigkeit von Fehlgeburten und schweren Geburtsfehlern mit der in der Allgemeinbevölkerung beobachteten Häufigkeit vergleichbar ist. Eine mögliche direkte Auswirkung von Ciclosporin auf Bluthochdruck, Präeklampsie, Infektionen oder Diabetes bei Müttern konnte angesichts der Beschränkungen, die mit Registern und Spontanmeldungen nach der Vermarktung verbunden sind, nicht ausgeschlossen werden.
- Es liegt eine beschränkte Anzahl von Beobachtungsberichten für Kinder bis zu einem Alter von etwa 7 Jahren vor, die in utero Ciclosporin ausgesetzt waren. Nierenfunktion und Blutdruck waren bei diesen Kindern normal.
- Fertilität
- Es liegen nur beschränkte Daten zur Wirkung von Ciclosporin auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bei bis zu 15 mg/kg/Tag (unter MRHD basierend auf KOF) keine unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.
- Es liegen nur beschränkte Daten zur Wirkung von Ciclosporin auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bei bis zu 15 mg/kg/Tag (unter MRHD basierend auf KOF) keine unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.
Stillzeithinweise
- Ciclosporin tritt in die Muttermilch über. Frauen, die mit Ciclosporin HEXAL® behandelt werden, sollten nicht stillen, da Ciclosporin HEXAL® möglicherweise schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Neugeborenen/Säuglingen verursachen kann. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob auf das Stillen oder auf die Behandlung mit dem Arzneimittel verzichtet werden soll. Dabei ist die Bedeutung des Nutzens des Stillens für das/den Neugeborene/Säugling und die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen.
- Begrenzte Daten zeigten, dass das Konzentrationsverhältnis von Ciclosporin in Milch und mütterlichem Blut im Bereich von 0,17 bis 1,4 lag. Basierend auf der Milchaufnahme des Säuglings betrug die geschätzte höchste Ciclosporin-Dosis, die ein vollständig gestillter Säugling einnahm, etwa 2 % der gewichtsangepassten Dosis der Mutter.
- Der Ethanolgehalt der Ciclosporin-Formulierungen sollte auch bei stillenden Frauen berücksichtigt werden.
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Einnahme in aufrechter Körperhaltung.
Enthält 0,05-0,5 g Alkohol pro Einzelgabe. Ein potenzielles gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Hirngeschädigten, Schwangeren und Kindern.
Ausreichende Untersuchungen liegen nicht vor.
Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.
Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.
Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.
Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.
Beim selektierten Präparat handelt es sich um ein von der Ersetzung durch ein wirkstoffgleiches Arzneimittel ausgeschlossenes Arzneimittel gemäß § 129 Absatz 1a Satz 2 SGB V. Arzneimittel, die einen in der Arzneimittelrichtlinie Anlage VII, Teil B gelisteten Wirkstoff in einer der aufgeführten Darreichungsformen enthalten, dürfen nicht gemäß § 129 Absatz 1 Satz 1 Nummer 1b SGB V in Verbindung mit dem Rahmenvertrag nach § 129 Absatz 2 SGB V durch ein wirkstoffgleiches Arzneimittel ersetzt werden. Weitere, in der Anlage nicht aufgeführte Bezeichnungen von Darreichungsformen sind von dieser Regelung erfasst, soweit sie den definitorischen Voraussetzungen der in der Anlage aufgeführten Standard Terms entsprechen.