Hersteller | Aliud Pharma GmbH |
Wirkstoff | Bosentan |
Wirkstoff Menge | 62,5 mg |
ATC Code | C02KX01 |
Preis | 1450,2 € |
Menge | 56 St |
Darreichung (DAR) | FTA |
Norm | N2 |
Medikamente Prospekt
- Tracleer 62.5mg Flasche (56 St) [1882,87 €]
- Tracleer 125mg Flasche (56 St) [1913,55 €]
- Bosentan AL 125mg Fta (56 St) [1450,2 €]
- Bosentan Heumann 125mg (56 St) [1556 €]
- Bosentan Heumann 62.5mg (56 St) [1615,13 €]
- Bosentan Basics 125 mg (56 St) [1450,2 €]
- Bosentan Basics 62.5 mg (56 St) [1450,2 €]
- Bosentan Heumann 125mg Fta (120 St) [3940,88 €]
- Bosentan Mylan 62.5mg (56 St) [1778,48 €]
- Bosentan Mylan 125mg (56 St) [1778,48 €]
- Bosentan Basics 125mg Fta (120 St) [4001,55 €]
- Tracleer 32mg Tabl (56 St) [3406,1 €]
- Bosentan Cipla 62.5mg (56 St) [248,89 €]
- Bosentan Cipla 125mg (56 St) [248,89 €]
- Bosentan PUREN 62.5mg Fta (14 St) [488,95 €]
- Bosentan PUREN 62.5 mg (56 St) [1685,26 €]
- Bosentan PUREN 125 mg (56 St) [1685,26 €]
- Bosentan Accord 62.5mg (56 St) [1405,41 €]
- Bosentan Accord 125mg (56 St) [1405,41 €]
- Bosentan beta 62.5mg (56 St) [1403,67 €]
- Bosentan beta 125mg (120 St) [3759,82 €]
- Bosentan beta 125mg (56 St) [1403,67 €]
- Bosentan 62.5mg Zentiva (56 St) [1700,1 €]
- Bosentan 125mg Zentiva (56 St) [1700,1 €]
- Bosentan HEXAL 62.5 Fta (14 St) [474,06 €]
- Bosentan HEXAL 62.5 Fta (56 St) [1836,86 €]
- Bosentan HEXAL 125 Fta (14 St) [481,85 €]
- Bosentan HEXAL 125 Fta (56 St) [1867,54 €]
- Tracleer 62.5mg Filmtabl (56 St) [1882,87 €]
- Tracleer 125mg Filmtabl (56 St) [1913,55 €]
- Bosentan ratiopharm 62.5mg (56 St) [1882,87 €]
- Bosentan ratiopharm 125mg (56 St) [1913,55 €]
- Bosentan ratiopharm 125mg (120 St) [4001,55 €]
- Bosentan 1A Pharma 62.5mg (56 St) [1405,41 €]
- Bosentan 1A Pharma 125mg (56 St) [1405,41 €]
Bosentan | 62.5 | mg | ||
(H) | Carboxymethylstärke, Natriumsalz Typ A | Hilfsstoff | ||
(H) | Cellulose, mikrokristallin | Hilfsstoff | ||
(H) | Magnesium stearat (Ph. Eur.) [pflanzlich] | Hilfsstoff | ||
(H) | Opadry 03 K 520010, yellow | Hilfsstoff | ||
Hypromellose | ||||
Triacetin | ||||
Talkum | ||||
Titan dioxid | ||||
Eisen (III) oxid | ||||
Eisen (III) hydroxid oxid x-Wasser | ||||
(H) | Povidon K30 | Hilfsstoff | ||
(H) | Gesamt Natrium Ion | Zusatzangabe | <23 (23) | mg |
Gesamt Natrium Ion | <1 | mmol | ||
[Basiseinheit = 1 Stück] |
Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)Bosentan - peroral
- Überempfindlichkeit gegenüber Bosentan
- mittlere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C)
- vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasewerte, d. h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und / oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das 3-fache des oberen Normwertes (> 3 × Oberer Normwert (ONW))
- gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin (A)
- Schwangerschaft
- Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden
Art der Anwendung
- Einnahme der Tabletten morgens und abends mit oder unabhängig von den Mahlzeiten mit etwas Wasser
Dosierung
- pulmonale arterielle Hypertonie
- Einleitung und Überwachung der Behandlung durch einen Arzt, der in der Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie erfahren ist
- Erwachsene
- initial: 62,5 mg Bosentan 2mal / Tag über 4 Wochen
- Erhaltungsdosis 125 mg Bosentan 2mal / Tag
- die gleichen Empfehlungen gelten für die Wiederaufnahme der Behandlung nach Therapieunterbrechung
- falls klinische Verschlechterung (z.B. Abnahme der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest um mind. 10% im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung) trotz mind. 8-wöchiger Behandlung mit Bosentan (Erhaltungsdosis seit mind. 4 Wochen), alternative Therapien in Erwägung ziehen (jedoch auch Ansprechen nach weiteren 4 - 8 Wochen möglich)
- im Falle einer klinischen Verschlechterung trotz einer Behandlung mit Bosentan (z.B. nach mehreren Behandlungsmonaten): Neubewertung der Behandlung nötig
- evtl. Dosissteigerung auf 250 mg Bosentan 2mal / Tag
- sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung, da die Beeinflussung der Leberfunktion dosisabhängig ist
- Absetzen von Bosentan
- begrenzte Erfahrungen bei einem plötzlichen Absetzen von Bosentan bei Patienten mit PAH
- keine Hinweise auf einen akuten Reboundeffekt
- zur Vermeidung einer möglichen schweren klinischen Verschlechterung infolge eines möglichen Reboundeffektes: stufenweise Reduzierung der Dosis (Halbierung der Dosis für 3 - 7 Tage) in Betracht ziehen
- engmaschige Überwachung während des Absetzens empfohlen
- stufenweises Absetzen in Betracht ziehen, während mit einer alternativen Therapie begonnen wird
- Kinder und Jugendliche
- Daten aus pharmakokinetischen Studien mit Kindern haben gezeigt, dass die Plasmakonzentrationen von Bosentan bei Kindern mit PAH im Alter von 1 - 15 Jahren im Durchschnitt niedriger waren als bei erwachsenen Patienten und auch durch eine Steigerung der Dosis auf über 2 mg / kg KG oder durch Steigerung der Dosierungsfrequenz von 2mal / Tag auf 3mal / Tag nicht erhöht wurden
- Erhöhung der Dosis oder der Dosierungsfrequenz hat wahrscheinlich keinen zusätzlichen klinischen Nutzen
- Kinder >/= 1 Jahr
- Start- und Erhaltungsdosis: 2 mg / kg KG morgens und abends
- Neugeborene mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN)
- kein Nutzen von Bosentan in der Standard-of-Care-Behandlung
- keine Dosierungsempfehlung möglich
- systemische Sklerose mit bestehenden digitalen Ulzerationen
- Behandlung nur durch einen Arzt einleiten und überwachen, der in der Behandlung der systemischen Sklerose erfahren ist
- initial: 62,5 mg Bosentan 2mal / Tag über 4 Wochen
- Erhaltungsdosis: 125 mg Bosentan 2mal / Tag
- die gleichen Empfehlungen gelten für die Wiederaufnahme der Behandlung nach Therapieunterbrechung
- Erfahrungen aus kontrollierten klinischen Studien auf 6 Monate begrenzt
- Ansprechen des Patienten auf die Behandlung und Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie in regelmäßigen Abständen überprüfen, sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung (v. a. Lebertoxizität von Bosentan berücksichtigen)
- Kinder und Jugendliche < 18 Jahre
- keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit
- für Kleinkinder mit dieser Erkrankung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor
Dosisanpassung
- Patienten mit Leberfunktionsstörungen
- leichte Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh Klasse A)
- keine Dosisanpassung erforderlich
- mittlere bis schwere Leberfunktionsstörungen
- Arzneimittel kontraindiziert
- leichte Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh Klasse A)
- Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und Dialyse-Patienten
- keine Dosisanpassung erforderlich
- ältere Patienten (> 65 Jahre)
- keine Dosisanpassung erforderlich
- Empfehlungen bei Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte
- die Leber-Aminotransferasewerte müssen vor Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung mit Bosentan monatlich gemessen werden
- zusätzlich müssen die Leber-Aminotransferasewerte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung gemessen werden
- AJg-gt, 3 und +ACY-lt+ADsAPQ- 5 x ONW (oberer Normwert)
- durch weiteren Leberenzymtest verifizieren
- bei Bestätigung des Befundes tägliche Dosis reduzieren oder Arzneimittel absetzen und Kontrolle der Aminotransferasewerte mind. alle 2 Wochen durchführen
- wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan in Betracht gezogen werden
- nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrollieren, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen
- AJg-gt, 5 und +ACY-lt+ADsAPQ- 8 x ONW
- durch weiteren Leberenzymtest verifizieren
- bei Bestätigung des Befundes Arzneimittel absetzen und Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchführen
- wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan in Betracht gezogen werden
- nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrollieren, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen
- AJg-gt, 8 x ONW
- Arzneimittel muss abgesetzt werden
- Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden
- bei assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung, d.h.
- Übelkeit, Erbrechen
- Fieber
- Bauchschmerzen
- Gelbsucht
- ungewöhnlicher Lethargie oder Ermüdung
- grippeartigen Beschwerden (Arthralgie, Myalgie, Fieber)
- Behandlung muß abgebrochen werden
- Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden
- Wiederaufnahme der Behandlung
- eine Wiederaufnahme der Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind
- es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen
Indikation
- Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und Symptome bei Patienten mit der funktionellen WHO/NYHA-Klasse III
- primäre (idiopathische und erbliche) PAH
- sekundäre PAH in Assoziation mit einer Sklerodermie ohne signifikante interstitielle Lungenerkrankung
- PAH in Assoziation mit kongenitalen Herzfehlern und Eisenmenger-Physiologie
- Verbesserungen des Krankheitsbildes bei Patienten mit PAH der funktionellen WHO-/NYHA-Klasse II
- zur Reduzierung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Sklerodermie-Patienten, die an digitalen Ulzerationen leiden
Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)Bosentan - peroral
- Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
- Anämie
- erniedrigter Hämoglobinwert
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
- Thrombozytopenie*
- Neutropenie
- Leukopenie*
- ohne Häufigkeitsangabe
- Anämie oder erniedrigte Hämoglobinwerte, die eine Transfusion von Erythrozytenkonzentrat erfordern*
- Erkrankungen des Immunsystems
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
- Überempfindlichkeitsreaktion (einschl. Dermatitis, Juckreiz und Rash)
- wurde bei 9,9% der Patienten unter Bosentan und 9,1% der Patienten unter Placebo gemeldet
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
- Anaphylaxie und/oder Angioödeme*
- Erkrankungen des Nervensystems
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
- Kopfschmerzen
- wurden bei 11,5% der Patienten unter Bosentan und 9,8% der Patienten unter Placebo gemeldet
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
- Synkopen* (kann auch im Zusammenhang mit der Grunderkrankung stehen)
- Augenerkrankungen
- ohne Häufigkeitsangabe
- verschwommens Sehen*
- Herzerkrankungen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
- Palpitationen* (kann auch im Zusammenhang mit der Grunderkrankung stehen)
- Gefäßerkrankungen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
- Hypotonie* (kann auch im Zusammenhang mit der Grunderkrankung stehen)
- Flush-Symptomatik
- Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
- nasale Kongestion*
- Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
- Gastro-ösophageale Refluxkrankheit
- Diarrhoe
- Leber- und Gallenerkrankungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
- veränderte Leberfunktionswerte
- Anstiege der Aminotransferasewerte können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Bosentan oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen
- Pausieren oder Absetzen kann erforderlich sein
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
- Aminotransferase-Erhöhung assoziiert mit Hepatitis (einschließlich möglicher Exazerbation einer zugrunde liegenden Hepatitis) und/oder Gelbsucht*
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
- Leberzirrhose, Leberversagen*
- bei Patienten mit mehreren Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen seltene Fälle von ungeklärter Leberzirrhose und/oder Leberversagen nach langandauernder Behandlung mit Bosentan berichtet
- Fälle bestätigen Bedeutung strikter Einhaltung von regelmäßigen monatlichen Leberenzymwert-Kontrollen während Behandlung
- Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
- Erythem
- Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
- Ödeme und Flüssigkeitsretention
- wurde bei 13,2% der Patienten unter Bosentan und 10,9% der Patienten unter Placebo gemeldet
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
- Anämie
- erniedrigter Hämoglobinwert
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
- Thrombozytopenie*
- Neutropenie
- Leukopenie*
- ohne Häufigkeitsangabe
- Anämie oder erniedrigte Hämoglobinwerte, die eine Transfusion von Erythrozytenkonzentrat erfordern*
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
- Überempfindlichkeitsreaktion (einschl. Dermatitis, Juckreiz und Rash)
- wurde bei 9,9% der Patienten unter Bosentan und 9,1% der Patienten unter Placebo gemeldet
- Überempfindlichkeitsreaktion (einschl. Dermatitis, Juckreiz und Rash)
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
- Anaphylaxie und/oder Angioödeme*
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
- Kopfschmerzen
- wurden bei 11,5% der Patienten unter Bosentan und 9,8% der Patienten unter Placebo gemeldet
- Kopfschmerzen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
- Synkopen* (kann auch im Zusammenhang mit der Grunderkrankung stehen)
- ohne Häufigkeitsangabe
- verschwommens Sehen*
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
- Palpitationen* (kann auch im Zusammenhang mit der Grunderkrankung stehen)
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
- Hypotonie* (kann auch im Zusammenhang mit der Grunderkrankung stehen)
- Flush-Symptomatik
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
- nasale Kongestion*
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
- Gastro-ösophageale Refluxkrankheit
- Diarrhoe
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
- veränderte Leberfunktionswerte
- Anstiege der Aminotransferasewerte können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Bosentan oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen
- Pausieren oder Absetzen kann erforderlich sein
- veränderte Leberfunktionswerte
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
- Aminotransferase-Erhöhung assoziiert mit Hepatitis (einschließlich möglicher Exazerbation einer zugrunde liegenden Hepatitis) und/oder Gelbsucht*
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
- Leberzirrhose, Leberversagen*
- bei Patienten mit mehreren Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen seltene Fälle von ungeklärter Leberzirrhose und/oder Leberversagen nach langandauernder Behandlung mit Bosentan berichtet
- Fälle bestätigen Bedeutung strikter Einhaltung von regelmäßigen monatlichen Leberenzymwert-Kontrollen während Behandlung
- bei Patienten mit mehreren Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen seltene Fälle von ungeklärter Leberzirrhose und/oder Leberversagen nach langandauernder Behandlung mit Bosentan berichtet
- Leberzirrhose, Leberversagen*
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
- Erythem
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
- Ödeme und Flüssigkeitsretention
- wurde bei 13,2% der Patienten unter Bosentan und 10,9% der Patienten unter Placebo gemeldet
- Ödeme und Flüssigkeitsretention
Legende:
* =
- Daten stammen aus der Beobachtung nach Markteinführung, Häufigkeiten basieren auf statistischer Modellierung von Daten aus Placebo-kontrollierten klinischen Studien
Hinweis:
- Sicherheitsprofil nicht-kontrollierter pädiatrischer Studien war ähnlich wie das in den Zulassungsstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH, mit Ausnahme von Infektionen, die häufiger als bei Erwachsenen gemeldet wurden
Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)Bosentan - peroral
- Behandlung mit Bosentan sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in dem jeweiligen Indikationsgebiet erfahren ist
- Warnhinweise und wichtige Sicherheitsinformationen müssen dem Patienten vor und während der Behandlung mit Bosentan bekannt sein
- Indikationseinschränkungen
- schwere pulmonal arterieller Hypertonie (PAH)
- Wirksamkeit von Bosentan bei Patienten mit schwerer PAH nicht belegt
- bei Verschlechterung des klinischen Zustandes Umstellung auf eine für schwere Stadien der Erkrankung empfohlene Therapie (z. B. Epoprostenol) in Betracht ziehen
- PAH WHO-/ NYHA-Klasse I
- Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bosentan bei Patienten PAH WHO-/ NYHA-Klasse I wurde nicht untersucht
- Bosentan-Behandlung nur beginnen, wenn der systemische systolische Blutdruck > 85 mmHg ist
- kein Nachweis, dass Bosentan die Abheilung bereits bestehender digitaler Ulzerationen begünstigt
- Leberfunktion
- die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte, d. h., Aspartat- und Alanin-Aminotransferase (AST und / oder ALT), sind dosisabhängig
- Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf
- sie können aber auch später während der Behandlung auftreten
- Anstiege sind möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus Hepatozyten zurückzuführen
- wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch nicht eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt
- Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen
- Risiko für eine Leberfunktionsstörung möglicherweise auch erhöht, wenn Bosentan gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalz-Export-Pumpe (bile salt export pump = BSEP) sind, wie z.B.
- Rifampicin
- Glibenclamid
- Cyclosporin A etc.
- Datenlage ist jedoch limitiert
- Leber-Aminotransferasewerte
- müssen vor Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung mit Bosentan monatlich gemessen werden
- zusätzlich Leber-Aminotransferasewerte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung messen
- Empfehlungen bei Erhöhung der ALT- und / oder AST-Werte
- ALT- und / oder AST-Werte > 3 und </= 5 x ONW (oberer Normwert)
- Werte durch einen weiteren Leberenzymtest verifizieren
- bei Bestätigung des Befundes: Reduktion der täglichen Dosis oder Absetzen in Erwägung ziehen
- weitere Kontrollen der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen
- wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung gem. der dargestellten Bedingungen in Betracht gezogen werden
- ALT- und / oder AST-Werte > 5 und </= 8 x ONW
- Werte durch einen weiteren Leberenzymtest verifizieren
- bei Bestätigung des Befundes: Arzneimittel absetzen und Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchführen
- wenn Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung gem. der dargestgellten Bedingungen in Betracht gezogen werden
- ALT- und / oder AST-Werte > 8 x ONW
- Arzneimittel absetzen
- Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden
- Therapieabbruch
- bei assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung: Behandlung muss abgebrochen werden, d. h.
- Übelkeit
- Erbrechen
- Fieber
- Bauchschmerzen
- Gelbsucht
- ungewöhnliche Lethargie oder Ermüdung
- grippeartige Beschwerden (Arthralgie, Myalgie, Fieber)
- Wiederaufnahme der Bosentan-Behandlung darf nicht in Betracht gezogen werden
- Wiederaufnahme der Behandlung
- Wiederaufnahme der Behandlung nur in Betracht ziehen, wenn
- möglicher Nutzen einer Therapie mit Bosentan die möglichen Risiken überwiegt
- Leber-Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind
- es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen
- bei Wiederaufnahme der Behandlung unbedingt die Dosierungshinweise / Dosisanpassungen befolgen
- nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrollieren, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der genannten Empfehlungen
- Hämoglobinkonzentration
- Bosentan- Behandlung war mit dosisabhängigen Erniedrigungen der Hämoglobinkonzentration assoziiert
- in placebokontrollierten Studien waren die mit Bosentan in Zusammenhang stehenden erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen nicht progredient und stabilisierten sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn
- Empfehlung: Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten 4 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich überprüfen
- bei klinisch relevanter Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung klären
- es wurden Fälle von Anämien beschrieben, die Bluttransfusionen erforderten
- Frauen im gebärfähigen Alter
- Bosentan kann hormonale Kontrazeptiva wirkungslos machen
- Risiko einer Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie im Rahmen einer Schwangerschaft, sowie der teratogenen Effekte, die bei Tieren beobachtetet wurden, berücksichtigen; daher
- darf Bosentan bei Frauen im gebärfähigen Alter nur dann eingenommen werden, wenn zuverlässige Verhütungsmethoden angewendet werden und wenn ein Schwangerschaftstest vor Behandlungsbeginn negativ ist
- dürfen hormonale Kontrazeptiva nicht als alleinige Verhütungsmethode während der Behandlung eingesetzt werden
- sind monatliche Schwangerschaftstests während der Behandlung zu empfehlen, um die Früherkennung einer Schwangerschaft zu ermöglichen
- Pulmonale veno-okklusive Krankheit
- Fallberichte über Lungenödeme bekannt, die nach Anwendung von Vasodilatanzien (hauptsächlich Prostacycline, Epoprostenol) bei Patienten mit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung auftraten
- falls nach Anwendung von Bosentan bei Patienten mit PAH, Symptome eines Lungenödems auftreten
- Möglichkeit einer assoziierten veno-okklusiven Erkrankung in Betracht ziehen
- Lungenödeme bei mit Bosentan behandelten Patienten mit der Verdachtsdiagnose einer pulmonalen veno-okklusiven Krankheit wurden nach Markteinführung selten berichtet
- Anwendung bei Patienten mit PAH und begleitender Linksherzinsuffizienz
- keine spezifische Studie durchgeführt
- Ergebnisse von 1611 Patienten (804 Bosentan- und 807 Placebo-Patienten) mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (CHF) über einen mittleren Zeitraum von 1,5 Jahren in einer placebokontrollierten Studie (ENABLE 1 & 2):
- es kam während der ersten 4 - 8 Wochen der Behandlung zu einer frühen erhöhten Hospitalisierungsrate aufgrund von CHF
- Ursache könnte eine erhöhte Flüssigkeitsretention sein
- Flüssigkeitsretention manifestierte sich durch eine frühe Gewichtszunahme, eine erniedrigte Hämoglobinkonzentration und eine erhöhte Inzidenz von Beinödemen
- bei Studienende war zwischen Bosentan- und Placebo-Patienten kein Unterschied in Bezug auf Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und in Bezug auf die Mortalität zu beobachten
- daher wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention (z. B. Gewichtszunahme) zu überwachen, insbesondere bei gleichzeitiger schwerer systolische Dysfunktion
- in einem solchen Fall: Aufnahme einer Diuretika-Behandlung oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis
- bei Patienten mit Anzeichen einer Flüssigkeitsretention Diuretikabehandlung vor Behandlungsbeginn mit Bosentan
- Anwendung bei PAH mit HIV-Infektion
- Erfahrungen aus klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit PAH in Assoziation mit HIV-Infektion, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt wurden, sind begrenzt
- Wechselwirkungsstudie mit Bosentan und Lopinavir / Ritonavir zeigte bei gesunden Probanden erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan, wobei die höchsten Spiegel in den ersten 4 Behandlungstagen auftraten
- Patienten unter Therapie mit Ritonavir-verstärkten Proteaseinhibitoren
- Verträglichkeit von Bosentan engmaschig kontrollieren, insbesondere bei Beginn der Einleitungsphase, hinsichtlich des Risikos für das Auftreten eines Blutdruckabfalles und der Leberfunktionswerte
- erhöhtes Risiko für eine Leberschädigung und hämatologische Nebenwirkungen kann bei Dauertherapie mit Bosentan in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden
- aufgrund der induzierenden Wirkung von Bosentan auf CYP450-Isoenzyme besteht die Möglichkeit von Interaktionen, die die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapie beeinträchtigen könnten
- diese Patienten auch bezüglich ihrer HIV-Infektion engmaschig kontrollieren
- Anwendung bei pulmonaler Hypertonie in Assoziation mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)
- Sicherheit und Verträglichkeit von Bosentan wurden im Rahmen einer nicht-kontrollierten, explorativen Studie mit 11 Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Assoziation mit schwerer COPD (Stadium III der GOLD-Klassifikation) über einen Zeitraum von 12 Wochen untersucht:
- Zunahme des Atemminutenvolumens und Abnahme der Sauerstoffsättigung wurde beobachtet
- häufigstes unerwünschtes Ereignis: Dyspnoe, die sich nach Absetzen von Bosentan wieder zurückbildete
- gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
- gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Cyclosporin: kontraindiziert
- gleichzeitige Anwendung von Bosentan mit Glibenclamid, Fluconazol oder Rifampicin: nicht empfohlen
- gleichzeitige Anwendung eines CYP3A4-Inhibitors und eines CYP2C9-Inhibitors mit Bosentan: vermeiden
- schwere pulmonal arterieller Hypertonie (PAH)
- Wirksamkeit von Bosentan bei Patienten mit schwerer PAH nicht belegt
- bei Verschlechterung des klinischen Zustandes Umstellung auf eine für schwere Stadien der Erkrankung empfohlene Therapie (z. B. Epoprostenol) in Betracht ziehen
- PAH WHO-/ NYHA-Klasse I
- Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bosentan bei Patienten PAH WHO-/ NYHA-Klasse I wurde nicht untersucht
- Bosentan-Behandlung nur beginnen, wenn der systemische systolische Blutdruck > 85 mmHg ist
- kein Nachweis, dass Bosentan die Abheilung bereits bestehender digitaler Ulzerationen begünstigt
- die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte, d. h., Aspartat- und Alanin-Aminotransferase (AST und / oder ALT), sind dosisabhängig
- Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf
- sie können aber auch später während der Behandlung auftreten
- Anstiege sind möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus Hepatozyten zurückzuführen
- wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch nicht eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt
- Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen
- Risiko für eine Leberfunktionsstörung möglicherweise auch erhöht, wenn Bosentan gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalz-Export-Pumpe (bile salt export pump = BSEP) sind, wie z.B.
- Rifampicin
- Glibenclamid
- Cyclosporin A etc.
- Datenlage ist jedoch limitiert
- Leber-Aminotransferasewerte
- müssen vor Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung mit Bosentan monatlich gemessen werden
- zusätzlich Leber-Aminotransferasewerte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung messen
- Empfehlungen bei Erhöhung der ALT- und / oder AST-Werte
- ALT- und / oder AST-Werte > 3 und </= 5 x ONW (oberer Normwert)
- Werte durch einen weiteren Leberenzymtest verifizieren
- bei Bestätigung des Befundes: Reduktion der täglichen Dosis oder Absetzen in Erwägung ziehen
- weitere Kontrollen der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen
- wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung gem. der dargestellten Bedingungen in Betracht gezogen werden
- ALT- und / oder AST-Werte > 5 und </= 8 x ONW
- Werte durch einen weiteren Leberenzymtest verifizieren
- bei Bestätigung des Befundes: Arzneimittel absetzen und Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchführen
- wenn Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung gem. der dargestgellten Bedingungen in Betracht gezogen werden
- ALT- und / oder AST-Werte > 8 x ONW
- Arzneimittel absetzen
- Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden
- ALT- und / oder AST-Werte > 3 und </= 5 x ONW (oberer Normwert)
- Therapieabbruch
- bei assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung: Behandlung muss abgebrochen werden, d. h.
- Übelkeit
- Erbrechen
- Fieber
- Bauchschmerzen
- Gelbsucht
- ungewöhnliche Lethargie oder Ermüdung
- grippeartige Beschwerden (Arthralgie, Myalgie, Fieber)
- Wiederaufnahme der Bosentan-Behandlung darf nicht in Betracht gezogen werden
- bei assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung: Behandlung muss abgebrochen werden, d. h.
- Wiederaufnahme der Behandlung
- Wiederaufnahme der Behandlung nur in Betracht ziehen, wenn
- möglicher Nutzen einer Therapie mit Bosentan die möglichen Risiken überwiegt
- Leber-Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind
- es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen
- bei Wiederaufnahme der Behandlung unbedingt die Dosierungshinweise / Dosisanpassungen befolgen
- nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrollieren, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der genannten Empfehlungen
- Wiederaufnahme der Behandlung nur in Betracht ziehen, wenn
- Bosentan- Behandlung war mit dosisabhängigen Erniedrigungen der Hämoglobinkonzentration assoziiert
- in placebokontrollierten Studien waren die mit Bosentan in Zusammenhang stehenden erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen nicht progredient und stabilisierten sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn
- Empfehlung: Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten 4 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich überprüfen
- bei klinisch relevanter Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung klären
- es wurden Fälle von Anämien beschrieben, die Bluttransfusionen erforderten
- Bosentan kann hormonale Kontrazeptiva wirkungslos machen
- Risiko einer Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie im Rahmen einer Schwangerschaft, sowie der teratogenen Effekte, die bei Tieren beobachtetet wurden, berücksichtigen; daher
- darf Bosentan bei Frauen im gebärfähigen Alter nur dann eingenommen werden, wenn zuverlässige Verhütungsmethoden angewendet werden und wenn ein Schwangerschaftstest vor Behandlungsbeginn negativ ist
- dürfen hormonale Kontrazeptiva nicht als alleinige Verhütungsmethode während der Behandlung eingesetzt werden
- sind monatliche Schwangerschaftstests während der Behandlung zu empfehlen, um die Früherkennung einer Schwangerschaft zu ermöglichen
- Fallberichte über Lungenödeme bekannt, die nach Anwendung von Vasodilatanzien (hauptsächlich Prostacycline, Epoprostenol) bei Patienten mit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung auftraten
- falls nach Anwendung von Bosentan bei Patienten mit PAH, Symptome eines Lungenödems auftreten
- Möglichkeit einer assoziierten veno-okklusiven Erkrankung in Betracht ziehen
- Lungenödeme bei mit Bosentan behandelten Patienten mit der Verdachtsdiagnose einer pulmonalen veno-okklusiven Krankheit wurden nach Markteinführung selten berichtet
- keine spezifische Studie durchgeführt
- Ergebnisse von 1611 Patienten (804 Bosentan- und 807 Placebo-Patienten) mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (CHF) über einen mittleren Zeitraum von 1,5 Jahren in einer placebokontrollierten Studie (ENABLE 1 & 2):
- es kam während der ersten 4 - 8 Wochen der Behandlung zu einer frühen erhöhten Hospitalisierungsrate aufgrund von CHF
- Ursache könnte eine erhöhte Flüssigkeitsretention sein
- Flüssigkeitsretention manifestierte sich durch eine frühe Gewichtszunahme, eine erniedrigte Hämoglobinkonzentration und eine erhöhte Inzidenz von Beinödemen
- bei Studienende war zwischen Bosentan- und Placebo-Patienten kein Unterschied in Bezug auf Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und in Bezug auf die Mortalität zu beobachten
- es kam während der ersten 4 - 8 Wochen der Behandlung zu einer frühen erhöhten Hospitalisierungsrate aufgrund von CHF
- daher wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention (z. B. Gewichtszunahme) zu überwachen, insbesondere bei gleichzeitiger schwerer systolische Dysfunktion
- in einem solchen Fall: Aufnahme einer Diuretika-Behandlung oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis
- bei Patienten mit Anzeichen einer Flüssigkeitsretention Diuretikabehandlung vor Behandlungsbeginn mit Bosentan
- Erfahrungen aus klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit PAH in Assoziation mit HIV-Infektion, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt wurden, sind begrenzt
- Wechselwirkungsstudie mit Bosentan und Lopinavir / Ritonavir zeigte bei gesunden Probanden erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan, wobei die höchsten Spiegel in den ersten 4 Behandlungstagen auftraten
- Patienten unter Therapie mit Ritonavir-verstärkten Proteaseinhibitoren
- Verträglichkeit von Bosentan engmaschig kontrollieren, insbesondere bei Beginn der Einleitungsphase, hinsichtlich des Risikos für das Auftreten eines Blutdruckabfalles und der Leberfunktionswerte
- erhöhtes Risiko für eine Leberschädigung und hämatologische Nebenwirkungen kann bei Dauertherapie mit Bosentan in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden
- aufgrund der induzierenden Wirkung von Bosentan auf CYP450-Isoenzyme besteht die Möglichkeit von Interaktionen, die die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapie beeinträchtigen könnten
- diese Patienten auch bezüglich ihrer HIV-Infektion engmaschig kontrollieren
- Sicherheit und Verträglichkeit von Bosentan wurden im Rahmen einer nicht-kontrollierten, explorativen Studie mit 11 Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Assoziation mit schwerer COPD (Stadium III der GOLD-Klassifikation) über einen Zeitraum von 12 Wochen untersucht:
- Zunahme des Atemminutenvolumens und Abnahme der Sauerstoffsättigung wurde beobachtet
- häufigstes unerwünschtes Ereignis: Dyspnoe, die sich nach Absetzen von Bosentan wieder zurückbildete
- gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Cyclosporin: kontraindiziert
- gleichzeitige Anwendung von Bosentan mit Glibenclamid, Fluconazol oder Rifampicin: nicht empfohlen
- gleichzeitige Anwendung eines CYP3A4-Inhibitors und eines CYP2C9-Inhibitors mit Bosentan: vermeiden
Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)Bosentan - peroral
siehe Therapiehinweise
Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)Bosentan - peroral
- während der Schwangerschaft kontraindiziert
- keine verlässlichen Daten zur Anwendung von Bosentan Schwangeren vorhanden
- potenzielle Risiko für den Menschen ist weiterhin nicht bekannt
- tierexperimentelle Studien
- Reproduktionstoxizitität (Teratogenität, Embryotoxizität) im Tierversuch gezeigt
- Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter
- vor Therapiebeginn: bestehende Schwangerschaft ausschließen
- Patientinnen im gebärfähigen Alter angemessen über wirksame und sichere Verhütungsmethoden informieren
- zuverlässige Empfängnisverhütung sicherstellen
- Patientinnen und Verordner müssen sich bewusst sein, dass Bosentan aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkungen hormonale Kontrazeptiva wirkungslos machen kann
- Frauen im gebärfähigen Alter sollten hormonale Kontrazeptiva (einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen) nicht als alleinige Verhütungsmethode einsetzen, sondern eine zusätzliche wirksame und sichere Verhütungsmethode anwenden
- ggf. konsiliarisch einen Gynäkologen hinzuziehen um angemessene Verhütung im Individualfall sicherzustellen
- während der Behandlung mit Bosentan monatliche Schwangerschaftstests durchführen um eine eingetretene Schwangerschaft frühzeitig zu erkennen
- da während der Bosentan-Therapie hormonelle Kontrazeptiva möglicherweise versagen und es das Risiko einer schwerwiegenden Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie zu bedenken gilt
- Fertilität
- tierexperimentelle Studien
- zeigten testikuläre Wirkungen
- Studien zu Fertilität an Ratten zeigten keine Auswirkungen auf die Spermien-Parameter oder auf die Fertilität
- in einer Studie, bei der der Einfluss von Bosentan auf die testikuläre Funktion bei männlichen PAH-Patienten untersucht wurde, zeigten 6 von 24 Patienten (25 %) eine verminderte Spermienkonzentration von mindestens 50 % des Ausgangswertes nach 6 Monaten Bosentan-Behandlung
- basierend auf diesen Erkenntnissen und präklinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosentan eine nachteilige Wirkung auf die Spermatogenese bei Männern haben könnte
- bei Jungen kann eine langfristige Auswirkung auf die Fruchtbarkeit nach der Behandlung mit Bosentan nicht ausgeschlossen werden
- Reproduktionstoxizitität (Teratogenität, Embryotoxizität) im Tierversuch gezeigt
- vor Therapiebeginn: bestehende Schwangerschaft ausschließen
- Patientinnen im gebärfähigen Alter angemessen über wirksame und sichere Verhütungsmethoden informieren
- zuverlässige Empfängnisverhütung sicherstellen
- Patientinnen und Verordner müssen sich bewusst sein, dass Bosentan aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkungen hormonale Kontrazeptiva wirkungslos machen kann
- Frauen im gebärfähigen Alter sollten hormonale Kontrazeptiva (einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen) nicht als alleinige Verhütungsmethode einsetzen, sondern eine zusätzliche wirksame und sichere Verhütungsmethode anwenden
- ggf. konsiliarisch einen Gynäkologen hinzuziehen um angemessene Verhütung im Individualfall sicherzustellen
- Frauen im gebärfähigen Alter sollten hormonale Kontrazeptiva (einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen) nicht als alleinige Verhütungsmethode einsetzen, sondern eine zusätzliche wirksame und sichere Verhütungsmethode anwenden
- während der Behandlung mit Bosentan monatliche Schwangerschaftstests durchführen um eine eingetretene Schwangerschaft frühzeitig zu erkennen
- da während der Bosentan-Therapie hormonelle Kontrazeptiva möglicherweise versagen und es das Risiko einer schwerwiegenden Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie zu bedenken gilt
- tierexperimentelle Studien
- zeigten testikuläre Wirkungen
- Studien zu Fertilität an Ratten zeigten keine Auswirkungen auf die Spermien-Parameter oder auf die Fertilität
- in einer Studie, bei der der Einfluss von Bosentan auf die testikuläre Funktion bei männlichen PAH-Patienten untersucht wurde, zeigten 6 von 24 Patienten (25 %) eine verminderte Spermienkonzentration von mindestens 50 % des Ausgangswertes nach 6 Monaten Bosentan-Behandlung
- basierend auf diesen Erkenntnissen und präklinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosentan eine nachteilige Wirkung auf die Spermatogenese bei Männern haben könnte
- bei Jungen kann eine langfristige Auswirkung auf die Fruchtbarkeit nach der Behandlung mit Bosentan nicht ausgeschlossen werden
Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)Bosentan - peroral
- Stillen wird während einer Behandlung mit Bosentan nicht empfohlen
- nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Einnahme in aufrechter Körperhaltung.
Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.
Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.
Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.
Die Anwendung in der Stillzeit ist nicht empfohlen.
Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.