Advagraf 3 mg Hkp Retardi (100 St)

Hersteller Inopha GmbH
Wirkstoff Tacrolimus
Wirkstoff Menge 3 mg
ATC Code L04AD02
Preis 1193,91 €
Menge 100 St
Darreichung (DAR) REK
Norm N3
Advagraf 3 mg Hkp Retardi (100 St)

Medikamente Prospekt

Tacrolimus3mg
(H)Drucktinte Opacode S-1-15083Hilfsstoff
Phospholipide (aus Sojabohne)
Schellack
Simeticon
Eisen (III) oxid
Hyprolose
(H)Eisen (III) hydroxid oxid x-WasserHilfsstoff
(H)Eisen (III) oxidHilfsstoff
(H)Ethyl celluloseHilfsstoff
(H)GelatineHilfsstoff
(H)HypromelloseHilfsstoff
(H)Lactose 1-WasserHilfsstoff
Lactose306.52mg
(H)Magnesium stearatHilfsstoff
(H)Natrium dodecylsulfatHilfsstoff
(H)Titan dioxidHilfsstoff
(H)Gesamt Natrium IonZusatzangabe<23 (23)mg
Gesamt Natrium Ion<1mmol
[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Tacrolimus - peroral

  • Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder andere Makrolide

Art der Anwendung



  • Behandlung erfordert sorgfältige Patientenüberwachung durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal
  • Verordnung oder Änderungen der immunsuppressiven Therapie nur durch mit immunsuppressiver Therapie und Behandlung von Transplantationspatienten vertrauten Ärzten
  • Einnahme der Tagesdosis retardiertes Tacrolimus 1mal / Tag am Morgen
  • Einnahme der retardierten Hartkapseln sofort nach Entnahme aus der Blisterpackung, enthaltenes Trockenmittel darf nicht eingenommen werden
  • Kapseln mit Flüssigkeit (am besten Wasser) schlucken
  • Grapefruitsaft vermeiden (Berichte über erhöhte Tacrolimus-Blutspiegel)
  • Einnahme im Nüchternzustand oder mind. 1 Stunde vor bzw. 2 - 3 Stunden nach der Mahlzeit (Gewährleistung einer max. Resorption)
  • vergessene Einnahme der Morgendosis am gleichen Tag zum frühestmöglichen Zeitpunkt nachholen, keine doppelte Tagesdosis am nächsten Morgen einnehmen
  • empfohlene Initialdosen in erster postoperativer Phase bei Verabreichung zusammen mit anderen Immunsuppressiva
    • Dosis abhängig von gewähltem immunsuppressiven Regime
    • Dosierung in erster Linie auf klinischer Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhend
    • bei klin. Zeichen einer Transplantatabstoßung, Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht ziehen
  • bei Umstellung stabiler Patienten von nicht-retardiertem auf retardiertes Tacrolimus im Verhältnis 1:1 (mg:mg) bezogen auf Gesamttagesdosis
    • annähernd 10% niedrigere systemische Exposition von Tacrolimus (AUC(0-24)) unter Retard-Präparat als unter nicht-retardiertem Präparat
    • Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0-24) für retardiertes und nicht-retardiertes Tacrolimus vergleichbar
    • nach Umstellung von nicht-retardiertem auf retardiertes Tacrolimus Kontrolle der Tacrolimus-Talspiegel vor Umstellung und über 2 Wochen nach Umstellung, Dosisanpassungen zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren systemischen Exposition
  • de novo Nieren- und Leber-transplantierte Patienten
    • AUC(0-24) von Tacrolimus an Tag 1 jeweils um 30% bzw. 50% niedriger unter retardiertem im Vergleich zu nicht-retardiertem Tacrolimus bei äquivalenten Dosen
    • an Tag 4: vergleichbare systemische Exposition mit beiden Formulierungen (gemessen als Talspiegel)
  • Empfehlungen zum Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut
    • Dosierung in erster Linie auf klin. Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit, im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Vollblut-Tacrolimus-Talspiegel-Kontrollen
    • Hilfsmittel für Dosierungsoptimierung: Immunassays zur Bestimmung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut (in Literatur angegebene Konzentrationen unter Berücksichtigung verwendeter Methoden sorgfältig mit individuellen Werten vergleichen)
    • Korrelation zwischen Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC(0-24)) bei retardiertem und nicht-retardiertem Tacrolimus vergleichbar
    • nach Transplantation Überwachung der Talspiegel
    • Bestimmung der Talspiegel ca. 24 Stunden nach Gabe unmittelbar vor nächster Dosis
    • häufige Kontrollen der Talspiegel während der ersten 2 Wochen nach Transplantation, gefolgt von periodischen Kontrollen während der Erhaltungstherapie
    • Kontrolle der Talspiegel
      • nach Umstellung von nicht-retardiertem Tacrolimus auf retardiertes Tacrolimus
      • Dosisanpassung
      • Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder
      • bei gleichzeitiger Anwendung von die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändernden Substanzen
    • Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen abhängig von klin. Umständen
    • aufgrund niedriger Clearance nach Dosisanpassungen mehrere Tage bis zum Erreichen des Steady State
    • erfolgreiche Behandlung in meisten Fällen bei Talspiegeln im Blut < 20 ng / ml (laut Angaben in klin. Studien)
    • bei Beurteilung von Vollblutspiegeln klin. Situation des Patienten berücksichtigen
    • Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut (klin. Praxis)
      • in erster Zeit nach Lebertransplantationen: 5 - 20 ng / ml
      • bei nieren - und herztransplantierten Patienten: 10 - 20 ng / ml
      • während darauffolgender Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern: 5 - 15 ng / ml

Dosierung



  • Prophylaxe der Transplantatabstoßung
    • Nierentransplantation
      • initial: 0,20 - 0,30 mg / kg KG 1mal / Tag am Morgen
      • Behandlungsbeginn in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation
    • Lebertransplantation
      • initial: 0,10 - 0,20 mg / kg KG 1mal / Tag am Morgen
      • Behandlungsbeginn ca. 12 - 18 Stunden nach Abschluss der Operation
    • falls in erster postoperativer Phase keine orale Einnahme erlaubt, Behandlungseinleitung mit i.v. Darreichungsform (ca. 1/5 der für betreffende Indikation empfohlene orale Dosis)
  • Dosisanpassung nach Transplantation
    • nach Transplantation: normalerweise Dosisreduktion
    • in manchen Fällen Absetzen gleichzeitig gegebener immunsuppressiver Arzneimittel möglich (Tacrolimus als Monotherapie)
    • weitere Dosisanpassungen möglicherweise später erforderlich (mögliche Veränderung der Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach Transplantation)
  • Umstellung von nicht-retardiertem Tacrolimus auf retardiertes Tacrolimus
    • Umstellung von nicht-retardiertem Tacrolimus mit Einnahme 2mal / Tag auf retardiertes Tacrolimus mit Einnahme 1mal / Tag im Verhältnis 1:1 (mg:mg), bezogen auf gesamte Tagesdosis
    • nach Umstellung Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus
    • Dosisanpassungen, falls notwendig, zur Aufrechterhaltung einer ähnlichen systemischen Exposition
  • Behandlung der Transplantatabstoßung
    • bereits Einsatz höherer Tacrolimus-Dosen, zusätzlicher Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/ polyklonaler Antikörper
    • ggf. Dosisreduktion bei Toxizitätsanzeichen (z.B. stark ausgeprägte Nebenwirkungen)
    • Nieren- und Lebertransplantation
      • nach Umstellung von anderen Immunsuppressiva Behandlungsbeginn mit jeweils empfohlener Initialdosis für Prophylaxe der Transplantatabstoßung
    • Herztransplantation
      • Umstellung erwachsener Patienten auf retardiertes Tacrolimus
        • initial: 0,15 mg / kg KG 1mal / Tag am Morgen
    • andere Transplantatempfänger
      • keine klinische Erfahrung mit retardiertem Tacrolimus bei lungen-, pankreas- und darmtransplantierten Patienten
      • angewandte Initialdosen von nicht-retardiertem Tacrolimus
        • lungentransplantierte Patienten: 0,10 - 0,15 mg / kg KG /Tag
        • pankreastransplantierte Patienten: 0,2 mg / kg KG / Tag
        • Darmtransplantatempfänger: 0,3 mg / kg KG / Tag
    • Behandlungsdauer
      • zur Unterdrückung der Transplantatabstoßung Aufrechterhaltung der Immunsuppression notwendig
      • keine Angabe zur max. Behandlungsdauer

Dosisanpassung

  • schwere Leberfunktionsstörungen
    • Herabsetzen der Dosis kann erforderlich sein
  • ethnische Zugehörigkeit (Patienten mit schwarzer Hautfarbe)
    • im Vergleich zu Patienten mit weißer Hautfarbe höhere Tacrolimus-Dosen zur Erreichung ähnlicher Talspiegel notwendig
  • Umstellung von Ciclosporin auf retardiertes Tacrolimus
    • Vorsicht bei Umstellung von Ciclosporin- auf Tacrolimus-basierte Therapie
    • Behandlungsbeginn mit retardiertem Tacrolimus erst nach Prüfung der Ciclosporin-Blutspiegel und der klinischen Situation des Patienten
    • kombinierte Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen
    • bei erhöhten Ciclosporinspiegeln Gabe von retardiertem Tacrolimus verzögern
    • in Praxis: Behandlungsbeginn mit Tacrolimus 12 - 24 Stunden nach Absetzen von Ciclosporin
    • Ciclosporinspiegel im Blut nach Umstellung überwachen (mögliche Beeinträchtigung der Ciclosporinclearance)
  • ältere Patienten: keine Dosisanpassung erforderlich
  • Kinder: keine Dosierungsempfehlungen aufgrund fehlender Daten
  • eingeschränkte Nierenfunktion:
    • keine Dosisanpassung erforderlich
    • aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschließlich einer regelmäßigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer Berechnung der Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.

Indikation



  • Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplantatempfängern
  • Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei erwachsenen Patienten

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Tacrolimus - peroral

  • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • erhöhte Anfälligkeit für virale, bakterielle, mykotische und protozoale Infektionen
        • Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren
      • Verschlechterung bereits bestehender Infektionen
      • CMV-Infektion
      • BK-Virus-assoziierte Nephropathie
      • JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML)
      • Hepatitis C
      • Sinusitis
      • Infektionen der oberen Atemwege
  • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • erhöhtes Risiko einer Tumorentwicklung
        • gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen und Hauttumoren berichtet
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Anämie
      • Leukozytopenie
      • Thrombozytopenie
      • Leukopenie
      • Leukozytose
      • abnorme Erythrozytenwerte
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Blutgerinnungsstörungen
      • abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte
      • Panzytopenie
      • Neutropenie
      • thrombotische Mikroangiopathie
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
      • Hypoprothrombinämie
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie)
      • Agranulozytose
      • hämolytische Anämie
      • febrile Neutropenie
  • Erkrankungen des Immunsystems
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • allergische und anaphylaktoide Reaktionen
  • Endokrine Erkrankungen
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Hirsutismus
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • hyperglykämische Zustände
      • Diabetes mellitus
      • Hyperkaliämie
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • metabolische Azidose
      • verminderter Appetit
      • Flüssigkeitsüberbelastung
      • Hypercholesterinämie
      • Hyperlipidämie
      • Hypertriglyceridämie
      • Hyperurikämie
      • Hyponatriämie
      • Hypomagnesiämie
      • Hypokaliämie
      • Hypokalciämie
      • Hypophosphatämie
      • andere Elektrolytstörungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Dehydratation
      • Hypoproteinämie
      • Hyperphosphatämie
      • Hypoglykämie
  • Psychiatrische Erkrankungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Schlaflosigkeit
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Angsterscheinungen, Angstzustände
      • Verwirrtheit und Desorientiertheit
      • Depression
      • depressive Verstimmung / depressive Erkrankungen und Störungen
      • affektive Störungen und Störungen des Gemütszustandes
      • Alpträume
      • Halluzinationen
      • Geisteskrankheiten
      • Anorexie
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • psychotische Störung
  • Erkrankungen des Nervensystems
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Tremor
      • Kopfschmerzen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Krampfanfälle
      • Bewusstseinsstörungen
      • Parästhesien und Dysästhesien
      • periphere Neuropathien
      • Schwindelgefühl
      • Schreibstörung
      • Störungen des Nervensystems
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Koma
      • Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie
      • Paralyse und Parese
      • Enzephalopathie
      • Sprech- und Sprachstörungen
      • Amnesie
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • erhöhter Tonus
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Myasthenie
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
  • Augenerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • verschwommenes Sehen
      • Photophobie
      • Augenerkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Katarakt
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Blindheit
    • ohne Häufigkeitsangabe:
      • Neuropathie des Nervus opticus
  • Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Tinnitus
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Hörschwäche
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • neurosensorische Taubheit
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • eingeschränktes Hörvermögen
  • Herzerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • ischämische Störungen der Herzkranzgefäße
      • Tachykardie
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Herzinsuffizienz
      • Kammerarrhythmien
      • Herzstillstand
      • supraventrikuläre Arrhythmien
      • Kardiomyopathie
      • Kammerhypertrophie
      • Palpitationen
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Perikarderguss
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Torsades de Pointes
  • Gefäßerkrankungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Hypertonie
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Hämorrhagie
      • thromboembolische und ischämische Störungen
      • periphere Gefäßerkrankungen
      • hypotensive Gefäßerkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Infarkt
      • Venenthrombose der tiefen Extremitäten
      • Schock
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Dyspnoe
      • Erkrankungen des Lungenparenchyms
      • Pleuraerguss
      • Pharyngitis
      • Husten
      • Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Atemversagen
      • Erkrankungen der Atemwege
      • Asthma
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • akutes Atemnotsyndrom
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Sinusitis
      • Infektionen der oberen Atemwege
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Durchfall
      • Übelkeit
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Zeichen und Symptome im Magen-Darm-Bereich
      • Erbrechen
      • Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen
      • gastrointestinaler Entzündungszustand
      • Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt
      • Magen-Darm-Geschwür und Perforation
      • Aszites
      • Stomatitis und Ulzeration
      • Obstipation
      • dyspeptische Zeichen und Symptome
      • Flatulenz
      • Blähungen und Aufgeblähtheit
      • lockerer Stuhl, weicher Stuhl
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • akute und chronische Pankreatitis
      • Ileus paralyticus
      • Peritonitis
      • gastroösophagealer Reflux
      • beeinträchtigte Magenentleerung
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Subileus
      • Pankreaspseudozyste
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Erkrankungen des Gallengangs / der Gallenwege
      • Leberzellschaden und Hepatitis
      • Cholangitis
      • Cholestase
      • Ikterus
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung
      • Thrombose der Leberarterie
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Leberversagen
      • Gallengangstenose
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Pruritus
      • Exanthem
      • Alopezie
      • Akne
      • verstärktes Schwitzen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Dermatitis
      • Photosensibilität
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Stevens-Johnson-Syndrom
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Dermaphytosen
  • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Gelenkschmerzen
      • Muskelkrämpfe
      • Rückenschmerzen
      • Gliederschmerzen
      • Schmerz in den Extremitäten als Teil eines Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndromn (CIPS)
        • Schmerz in den Extremitäten in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (CIPS) beschrieben
        • CIPS stellt sich typischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus- Spiegeln in Verbindung gebracht werden
        • das Syndrom kann auf eine Reduktion der Dosierung von Tacrolimus ansprechen
        • in einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Gelenkerkrankungen
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • beeinträchtigte Beweglichkeit
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Tremor
  • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Nierenfunktionsstörung
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Niereninsuffizienz
      • akutes Nierenversagen
      • toxische Nephropathie
      • Tubulusnekrose
      • Veränderungen des Harns
      • Oligurie
      • Störungen von Harnblase und Harnröhre
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Anurie
      • hämolytisch-urämisches Syndrom
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Nephropathie
      • hämorrhagische Blasenentzündung
  • Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Dysmenorrhö
      • Uterusblutungen
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • asthenische Zustände
      • fieberhafte Erkrankungen
      • Ödem
      • Schmerzen und Beschwerden
      • gestörtes Empfinden der Körpertemperatur
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • grippeartige Erkrankungen
      • Zittrigkeit
      • Krankheitsgefühl
      • multiples Organversagen
      • Druckgefühl in der Brust
      • Temperaturunverträglichkeit
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Durst
      • Sturz
      • Beklemmung in der Brust
      • Ulkus
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Zunahme des Fettgewebes
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung
        • damit zusammenhängende Transplantatabstoßungen
      • Toxizität verschiedener Mittel
      • Müdigkeit
  • Untersuchungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • anormale Ergebnisse bei Leberfunktionstests
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase
      • Gewichtszunahme
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • erhöhte Amylasewerte
      • Auffälligkeiten beim EKG
      • abnorme Herz- und Pulsfrequenz
      • Gewichtsverlust
      • erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • abnormales Echokardiogramm
      • QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm
    • ohne Häufigkeitsangabe:
      • erhöhte Kreatininwerte im Blut
  • Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • primäre Funktionsstörung des Transplantats

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Tacrolimus - peroral

  • Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen
    • keine Daten zur Sicherheit bei vorübergehender Umstellung auf andere orale Tacrolimus-Formulierungen bei schwerkranken Patienten vorliegend
    • unterschiedliche orale Tacrolimus-Formulierungen sollten nicht gegenseitig ausgetauscht werden, da ein klinisch relevanter Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen beiden Formulierungen nicht ausgeschlossen werden kann (Fachinformationen beachten)
  • Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden
    • hat zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, einschließlich Transplantatabstoßungen oder anderen Nebenwirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter- oder Überexposition auftreten können
    • Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten
    • Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden
  • retardiert freisetzende Darreichungsformen
    • aufgrund der begrenzten Datenlage zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit nicht für die Anwendung bei Kindern < 18 Jahre empfohlen
    • zur Behandlung erwachsener Patienten mit Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erwiesen, noch keine klinischen Daten für die retardierte Formulierung vorliegend
    • zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Empfängern eines Herz-, Lungen-, Pankreas- oder Darmtransplantats noch keine klinischen Daten vorliegend
  • Überwachung, Kontrolle
    • in der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen:
      • Blutdruck
      • EKG
      • neurologischer Status
      • Sehvermögen
      • Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels
      • Elektrolyte (insbesondere Kalium)
      • Leber- und Nierenfunktion
      • hämatologische Parameter
      • Blutgerinnungswerte
      • Plasmaproteine
    • bei klinisch bedeutsamen Veränderungen
      • Anpassung des immunsuppressiven Regimes erwägen
  • Substanzen mit Wechselwirkungspotenzial
    • aufgrund des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Abstoßung oder Toxizität führen können, sollten Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 nur nach Rücksprache mit einem in der Transplantation erfahrenen Mediziner zusammen mit Tacrolimus angewendet werden
      • CYP3A4-Inhibitoren
        • gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren kann die Tacrolimus-Blutspiegel erhöhen, was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Nephrotoxizität, Neurotoxizität und QT-Verlängerung führen kann
        • empfohlen, die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (wie Ritonavir, Cobicistat, Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Clarithromycin oder Josamycin) mit Tacrolimus zu vermeiden
          • wenn dies unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, unter der Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners häufig überwacht werden, und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden, um die entsprechende Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten
          • Nierenfunktion, EKG einschließlich des QT-Intervalls sowie der klinische Zustand des Patienten sollten ebenfalls engmaschig überwacht werden
          • Dosisanpassungen müssen auf der individuellen Situation des einzelnen Patienten basieren; kann sein, dass bereits zu Beginn der Behandlung eine sofortige Dosisreduktion erforderlich ist
        • auch das Absetzen von CYP3A4-Inhibitoren kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus beeinflussen, was zu subtherapeutischen Tacrolimus-Blutspiegeln führen kann und daher eine engmaschige Überwachung und die Kontrolle durch einen in der Transplantation erfahrenen Mediziner erfordert
      • CYP3A4-Induktoren
        • gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann zur Reduktion der Tacrolimus-Blutspiegel führen, wodurch das Risiko einer Transplantatabstoßung steigen kann
        • empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin) mit Tacrolimus zu vermeiden
          • wenn dies unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, unter der Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners häufig überwacht werden und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden, um die entsprechende Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten
          • auch die Transplantatfunktion sollte engmaschig überwacht werden
        • auch das Absetzen von CYP3A4-Induktoren kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus beeinflussen, was zu supratherapeutischen Tacrolimus-Blutspiegeln führen kann und daher eine engmaschige Überwachung und die Kontrolle durch einen in der Transplantation erfahrenen Mediziner erfordert
    • P-Glykoprotein
      • Vorsicht wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die das P-Glykoprotein hemmen (es kann zu einem Anstieg der Tacrolimus-Spiegel kommen)
        • Tacrolimuskonzentration im Vollblut und klinischer Zustand des Patienten sind engmaschig zu überwachen
        • möglicherweise Anpassung der Tacrolimus-Dosis erforderlich
    • pflanzliche Präparate
      • wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimus-Spiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, ist die Einnahme pflanzlicher Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, während einer Behandlung mit Tacrolimus zu vermeiden
    • Ciclosporin
      • gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus vermeiden
      • Vorsicht bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten
    • Kalium, Diuretika
      • hohe Kaliumeinnahme oder Kalium-sparende Diuretika sollten vermieden werden
    • bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Substanzen, die bekannte nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen
  • Impfung
    • Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden
    • während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen
    • Anwendung von (abgeschwächten) Lebendimpfstoffen vermeiden
  • Nephrotoxizität
    • Tacrolimus kann bei Patienten nach Transplantation zur Einschränkung der Nierenfunktion führen
    • akute Nierenfunktionsstörung kann ohne aktives Eingreifen zu einer chronischen Nierenfunktionsstörung führen
      • Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion engmaschig überwachen, da Tacrolimus-Dosis möglicherweise reduziert werden muss
    • Risiko für Nephrotoxizität kann steigen, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die mit Nephrotoxizität assoziiert sind
      • gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus und Arzneimitteln mit bekannten nephrotoxischen Effekten sollte vermieden werden
      • wenn gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist
        • Tacrolimus-Talspiegel im Blut und Nierenfunktion engmaschig überwachen
        • Dosisreduktion in Erwägung ziehen wenn Nephrotoxizität auftritt
  • gastrointestinale Erkrankungen
    • bei Patienten unter Tacrolimus-Therapie gastrointestinale Perforationen beobachtet
      • medizinisch bedeutsames Ereignis, das zu lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann
      • unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen adäquate Behandlung erwägen
    • bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können
  • Augenerkrankungen
    • bei Patienten unter Tacrolimus-Therapie wurde über Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten
      • in einigen Fällen vom Abklingen der Symptome nach Umstellen auf alternative immunsuppressive Therapie berichtet
    • Patienten anweisen, folgende Symptome zu melden
      • Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen
      • verschwommenes Sehen
      • Gesichtsfeldausfälle
    • in solchen Fällen sofortige Untersuchung und gegebenenfalls Überweisung an Ophthalmologen empfohlen
  • Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschließlich thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)
    • bei Patienten mit folgenden Symptomen sollte die Diagnose einer TMA, einschließlich TTP und HUS, die in manchen Fällen zu Nierenversagen oder tödlichem Ausgang führen kann, in Betracht gezogen werden
      • hämolytische Anämie
      • Thrombozytopenie
      • Fatigue
      • fluktuierende neurologische Symptome
      • Nierenfunktionsstörung
      • Fieber
    • wird eine TMA diagnostiziert
      • ist eine sofortige Behandlung erforderlich
      • zudem sollte der Abbruch der Tacrolimus-Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes in Erwägung gezogen werden
    • gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus mit einem mammalian target of rapamycin (mTOR)-Inhibitor (z. B. Sirolimus, Everolimus) kann das Risiko einer thrombotischen Mikroangiopathie (einschließlich thrombotische thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom) erhöhen
  • Herzerkrankungen
    • in seltenen Fällen unter Tacrolimus eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie beobachtet
      • Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen
    • weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischen Störungen erhöhen
      • bereits bestehendes Herzleiden
      • Behandlung mit Corticosteroiden
      • Bluthochdruck
      • Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
      • Infektionen
      • Flüssigkeitsüberbelastung
      • Ödem
    • dementsprechend stark gefährdete Patienten, speziell kleine Kinder und diejenigen unter einer massiven Immunsuppression, z.B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation überwachen (z.B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9 - 12 Monaten)
      • bei auffälligen Befunden kommt Herabsetzung der Tacrolimus-Dosierung oder Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht
    • Torsades de Pointes, QT-Zeit-Verlängerung
      • Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsades de Pointes hervorrufen
      • Vorsicht bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit
        • persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung
        • kongestivem Herzversagen
        • Bradyarrhythmien
        • Elektrolyt-Anormalitäten
        • bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom
        • einer erworbenen QT-Verlängerung
        • gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Anormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen
  • lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome
    • Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie, die EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben
      • Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern (d.h. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen
      • Berichte über EBV-Viral Capsid Antigen (VCA) -negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben
        • aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Tacrolimus die EBV-VCA-Serologie untersucht werden
      • während der Behandlung sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR zu empfehlen
        • positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen
    • wie bei anderen immunsuppressiven Verbindungen nicht bekannt, wie groß das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist
    • Sonnenlicht oder UV-Licht
      • Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht sollte wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Schutzfaktor eingeschränkt werden
  • Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen
    • Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Tacrolimus, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen) wie z.B. CMV-Infektion, BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
    • zudem haben Patienten erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen (z.B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden können)
    • diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen einschließlich Transplantatabstoßung führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen
      • Prävention und Behandlung im Einklang mit den entsprechenden klinischen Leitlinien
  • Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
    • bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung Entwicklung eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) beobachtet
    • wenn Patienten Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRT) durchgeführt werden
    • sollte PRES festgestellt werden, ist adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krampfanfällen / Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten
      • die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen wurden
  • Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie)
    • Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet
      • alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19- Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind
  • spezielle Patientenpopulationen
    • gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und Patienten mit erhöhtem immunologischen Risiko (z.B. nach Retransplantation, Nachweis Panel-reaktiver Antikörper, PRA)
    • Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz aufweisen, erforderlich sein

Kontraindikation (relativ), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Tacrolimus - peroral

siehe Therapiehinweise

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Tacrolimus - peroral

  • Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potentielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist
  • bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren)
    • Risiko einer Frühgeburt (< Woche 37) besteht (Inzidenz 66 von 123 Geburten, d.h. 53,7 %); jedoch zeigten die Daten, dass die Mehrheit der Neugeborenen ein normales Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter hatten
    • Risiko einer Hyperkaliämie des Neugeborenen besteht (Inzidenz 8 von 111 Neugeborenen, d.h. 7,2 %), die sich allerdings spontan wieder normalisiert
  • Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert
  • Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Hinblick auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht
    • allerdings Fälle von spontanen Fehlgeburten berichtet
    • bisher keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar
  • tierexperimentelle Studien
    • bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität
  • Fertilität
    • bei Ratten negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität, in Form reduzierter Spermienanzahl und -motilität, beobachtet

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Tacrolimus - peroral

  • Frauen sollten während der Einnahme von Tacrolimus nicht stillen, da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann
  • Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch übergeht

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Einnahme während oder nach dem Essen.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht empfohlen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung in der Stillzeit kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Beim selektierten Präparat handelt es sich um ein von der Ersetzung durch ein wirkstoffgleiches Arzneimittel ausgeschlossenes Arzneimittel gemäß § 129 Absatz 1a Satz 2 SGB V. Arzneimittel, die einen in der Arzneimittelrichtlinie Anlage VII, Teil B gelisteten Wirkstoff in einer der aufgeführten Darreichungsformen enthalten, dürfen nicht gemäß § 129 Absatz 1 Satz 1 Nummer 1b SGB V in Verbindung mit dem Rahmenvertrag nach § 129 Absatz 2 SGB V durch ein wirkstoffgleiches Arzneimittel ersetzt werden. Weitere, in der Anlage nicht aufgeführte Bezeichnungen von Darreichungsformen sind von dieser Regelung erfasst, soweit sie den definitorischen Voraussetzungen der in der Anlage aufgeführten Standard Terms entsprechen.

 

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Rechtliche Hinweise

Warnung

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